Defibrotyd w zapaleniu płuc wywołanym przez COVID-19 (DEFI-VID19)

Na dzień 12 marca 2020 r. chorobę koronawirusową 2019 (COVID-19) potwierdzono u 125 048 osób na całym świecie, przy czym śmiertelność wynosiła około 3,7%, 1 w porównaniu ze śmiertelnością z powodu grypy wynoszącą mniej niż 1%. Istnieje pilna potrzeba skutecznego leczenia. Nowy koronawirus 2019 (2019-nCoV; koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2)) szybko rozprzestrzenił się od czasu jego niedawnej identyfikacji u pacjentów z ciężkim zapaleniem płuc w Wuhan w Chinach. Spektrum kliniczne COVID-19 waha się od postaci bezobjawowych lub małoobjawowych, przez stany kliniczne charakteryzujące się niewydolnością oddechową, która wymaga wentylacji mechanicznej i wsparcia na oddziale intensywnej terapii (OIOM), po manifestacje wielonarządowe i ogólnoustrojowe w postaci posocznicy, wstrząsu septycznego, i zespoły dysfunkcji wielonarządowych (MODS). Obecne postępowanie w przypadku COVID-19 jest wspomagające, a niewydolność oddechowa spowodowana zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) jest główną przyczyną śmiertelności.

Profil cytokin u pacjentów z COVID-19 potwierdza, że ​​przyczyną śmierci jest wyzwalany przez wirusy, samonamnażający się stan hiperzapalny (Mehta i in., 2020). Stwierdzono, że podwyższona ferrytyna (średnio 1297,6 ng/ml u osób, które nie przeżyły vs 614,0 ng/ml u osób, które przeżyły; p<0,001) i IL-6 (p<0,0001) są niezależnymi predyktorami śmiertelności u pacjentów z COVID-19 w Chinach (Ruan i in., 2020).

VOD, znana jako choroba żylno-okluzyjna lub synusoidalna niedrożność, jest najbardziej charakterystycznym zespołem zespołów po przeszczepieniu szpiku kostnego (BMT) (w tym ELS, IPS lub aGVHD) charakteryzujących się reaktywną aktywacją i uszkodzeniem śródbłonka, parakrynnymi wywołanymi przez śródbłonek sygnalizacji i stan prozapalny i prokoagulacyjny. Ciężkie VOD często przechodzi w niewydolność wielonarządową i charakteryzuje się wysoką śmiertelnością (>80%), charakteryzującą się głównie niewydolnością płuc i nerek.

Wysokie poziomy (podwyższone na wczesnym etapie choroby) IL-6, IL-8 i TNF-alfa charakteryzują VOD i inne choroby śródbłonka po BMT (Schots i in., 2003, Gugliotta i in. 1994, Remberger i in. 1997 , Symington i in., 1992). Szczegółowo, IL-8 może być zaangażowana w niewydolność oddechową po ARDS, częstym i śmiertelnym wyniku pacjentów sVOD. Co ciekawe, wysoki poziom ferrytyny jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka rozwoju VOD zarówno u dorosłych, jak iu dzieci.

Ponadto badanie histopatologiczne zmian w płucach w zespołach VOD wykazuje wczesne uszkodzenie nabłonka pęcherzyków płucnych i śródbłonka płuc, powodujące gromadzenie się w przestrzeni pęcherzykowej płynu zapalnego z obrzękiem bogatym w białko i fibrynę oraz progresję do zwłóknienia śródmiąższowego w późniejszych stadiach.

Wzory te przypominają to, co zaobserwowano w zaledwie trzech przypadkach autoptycznego badania tkanki płucnej dotychczas uzyskanych od osób zakażonych COVID-19: dwóch z przypuszczalnie wczesnej fazy i jednego z późnej fazy choroby: takich jak wczesne rozproszone uszkodzenie pęcherzyków płucnych z wysiękami białkowymi i przewlekłym stanem zapalnym z odkładaniem fibryny w pęcherzykach płucnych i odpowiednio zwłóknieniem śródmiąższowym.

Dlatego sugerujemy tutaj, że wzór krążących cytokin, podobne wyniki histopatologiczne u zakażonych pacjentów i hiper-ferrytynemia stanowią pewne cechy wspólne zarówno dla patologii wywołanej przez COVID-19, jak i VOD/SOS (i innych zespołów uszkodzenia śródbłonka), prawdopodobnie leżących u podstaw wspólnych mechanizmów postęp.

Defibrotyd, polidyspersyjna mieszanina głównie jednoniciowych polideoksyrybonukleotydów, jest obecnie jedyną terapią zatwierdzoną do leczenia VOD/SOS wątroby z dysfunkcją płuc/nerek (tj. w leczeniu ciężkiej wątrobowej VOD/SOS po HSCT w Unii Europejskiej. W badaniach przedklinicznych i na ludziach defibrotyd wykazał działanie profibrynolityczne, przeciwzakrzepowe, przeciwzapalne i angioprotekcyjne, promując w ten sposób antykoagulacyjny fenotyp śródbłonka, który chroni i stabilizuje funkcję komórek śródbłonka. W wieloośrodkowym badaniu fazy 3, kontrolowanym historycznie, z udziałem dorosłych i dzieci z VOD/SOS i MOD/MOF (defibrotyd: n = 102; grupa kontrolna leczona przed udostępnieniem defibrotydu: n = 32), defibrotyd spowodował znacznie dłuższy czas przeżycia +100 dni po HSCT (38,2%) vs kontrole (25,0%; różnica między grupami oszacowana na podstawie analizy skłonności: 23%; P = 0,0109). Co ważne, analiza post-hoc znacznej liczby pacjentów leczonych defibrotydem (n=651) wykazała ostatnio, że leczenie defibrotydem również pacjentów w stanie krytycznym, takich jak pacjenci uzależnieni od respiratora w momencie włączenia do badania, może przynieść duże korzyści z leczenia defibrotydem.

Ogólnie rzecz biorąc, defibrotyd wykazuje właściwości chroniące śródbłonek, z działaniem profibrynolitycznym, przeciwzakrzepowym, przeciwniedokrwiennym, przeciwzapalnym i przeciwadhezyjnym, ale bez znaczącego ogólnoustrojowego działania przeciwzakrzepowego. Wydaje się, że defibrotyd wywiera kilka działań przeciwzapalnych i przeciwutleniających poprzez interakcję z błoną EC, jak wykazano w linii komórek śródbłonka pochodzenia wątrobowego.

Przynajmniej część ratującej życie aktywności defibrotydu wynika z regulacji w dół krążących cytokin, głównie IL-6 i TNF-alfa oraz poprzez zmniejszenie poziomów PAI-1, aktywację NFKB i ekspresję cząsteczek MHCI i MHCII. W porównaniu z innymi środkami, ukierunkowanymi na określone cytokiny lub określony czynnik, plejotropowy mechanizm działania defibrotydu może leżeć u podstaw jego skuteczności zarówno we wczesnych, jak i późnych stanach progresji MOF, a także w warunkach profilaktycznych.

U wszystkich pacjentów z objawami klinicznymi i radiologicznymi wskazującymi na zespół idiopatycznego zapalenia płuc wykazano procesy chorobowe, które można interpretować jako związane z uszkodzeniem aktywowanym przez komórki śródbłonka. Zespół idiopatycznego zapalenia płuc jest rzadkim powikłaniem po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT), definiowanym jako rozlane uszkodzenie płuc o niewyjaśnionej etiologii, z częstością 2-12%. pokazuje histologiczne dowody aktywacji komórek śródbłonka typu II, z prezentacją ICAM-1 i/lub VCAM-1, oraz uszkodzenia śródbłonka, z regulacją w górę eNOS przez śródbłonek. To, wraz z histologicznymi wynikami fibryny wewnątrzpęcherzykowej i nadciśnienia płucnego sugeruje, że uszkodzenie aktywacji komórek śródbłonka może być czynnikiem sprawczym leżącym u podstaw zespołu idiopatycznego zapalenia płuc korzyść z tego leczenia wymaga dalszych badań.

Sugerowano potencjalne korzystne działanie defibrotydu w leczeniu choroby zarostowej żył płucnych (PVOD). Jego działanie jest prawdopodobnie spowodowane zdolnością leku do selektywnego zwiększania poziomu prostaglandyn I2 i E2 oraz zwiększania tkankowego aktywatora plazminogenu i zmniejszania funkcji inhibitora aktywatora plazminogenu.

Zastosowanie defibrotydu nie zmienia ścieżki opieki, dlatego jedynymi zmianami w budżecie są koszty zakupu leków i unikanie kosztów w wyniku zmniejszonego wykorzystania OIOM/HDU. Defibrotyd skraca długość pobytu, unikając przedłużonego korzystania z łóżek OIOM lub HDU (Polityka NHS England Clinical Commissioning Policy.