Defibrotid bei COVID-19-Pneumonie (DEFI-VID19)

Bis zum 12. März 2020 wurde die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei 125.048 Menschen weltweit bestätigt, mit einer Sterblichkeit von etwa 3,7 %, 1 verglichen mit einer Sterblichkeitsrate von weniger als 1 % durch Influenza. Es besteht ein dringender Bedarf an einer wirksamen Behandlung. Das neuartige Coronavirus 2019 (2019-nCoV; schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)) hat sich seit seiner kürzlichen Identifizierung bei Patienten mit schwerer Lungenentzündung in Wuhan, China, schnell verbreitet. Das klinische Spektrum von COVID-19 reicht von asymptomatischen oder pauci-symptomatischen Formen über klinische Zustände, die durch respiratorische Insuffizienz gekennzeichnet sind, die eine mechanische Beatmung und Unterstützung auf einer Intensivstation (ICU) erfordern, bis hin zu multiorganischen und systemischen Manifestationen in Form von Sepsis, septischem Schock, und multiple Organdysfunktionssyndrome (MODS). Die derzeitige Behandlung von COVID-19 ist unterstützend, und Atemversagen durch akutes Atemnotsyndrom (ARDS) ist die häufigste Todesursache.

Das Zytokinprofil von COVID-19-Patienten unterstützt, dass der Tod durch einen viral ausgelösten, sich selbst ausbreitenden, hyperinflammatorischen Zustand verursacht wird (Mehta et al., 2020). Erhöhtes Ferritin (Mittelwert 1297,6 ng/ml bei Nicht-Überlebenden vs. 614,0 ng/ml bei Überlebenden; p < 0,001) und IL-6 (p < 0,0001) haben sich als unabhängige Prädiktoren für Todesfälle erwiesen bei COVID-19-Patienten in China (Ruan et al., 2020).

VOD, bekannt als Veno-Occlusive-Disease oder synusoidales Obstruktionssyndrom, ist das am stärksten charakterisierte eines Spektrums von Syndromen nach Knochenmarktransplantation (BMT) (einschließlich ELS, IPS oder aGVHD), die durch reaktive endotheliale Aktivierung und Schädigung gekennzeichnet sind, endothelial getrieben parakrin Signalisierung und einen entzündungsfördernden und gerinnungsfördernden Zustand. Eine schwere VOD entwickelt sich häufig zu einem Multiorganversagen und ist durch eine hohe Sterblichkeit (> 80 %) gekennzeichnet, die hauptsächlich durch Lungen- und Nierenversagen gekennzeichnet ist.

Hohe Konzentrationen (früh im Krankheitsverlauf erhöht) von IL-6, IL-8 und TNF-alpha charakterisieren VOD und andere Endothelerkrankungen nach KMT (Schots et al., 2003, Gugliotta et al. 1994, Remberger et al. 1997). , Symington et al., 1992). Im Detail kann IL-8 an der respiratorischen Insuffizienz nach ARDS beteiligt sein, einem häufigen und tödlichen Ausgang von sVOD-Patienten. Interessanterweise sind hohe Ferritinspiegel ein anerkannter Risikofaktor für die Entwicklung von VOD sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern.

Darüber hinaus zeigt die histopathologische Untersuchung von Lungenläsionen bei VOD-Syndromen eine frühe Schädigung des alveolären Epithels und des Lungenendothels, was zu einer Ansammlung von protein- und fibrinreicher entzündlicher ödematöser Flüssigkeit im Alveolarraum und einer Progression zu interstitieller Fibrose in späteren Stadien führt.

Diese Muster erinnern an das, was in den bisher einzigen drei Fällen von autoptischer Untersuchung von Lungengewebe von COVID-19-infizierten Personen beobachtet wurde: zwei aus einer vermeintlich frühen Phase und einer aus einer späten Phase der Krankheit: z. B. früher diffuser Alveolarschaden mit proteinhaltigen Exsudaten und chronische Entzündung mit intraalveolärer Fibrinablagerung bzw. interstitieller Fibrose.

Daher schlagen wir hier vor, dass das Muster zirkulierender Zytokine, ähnliche histopathologische Befunde bei infizierten Patienten und Hyperferritinämie einige Kennzeichen darstellen, die sowohl der COVID-19-induzierten Pathologie als auch VOD/SOS (und anderen Endothelschadenssyndromen) gemeinsam sind, möglicherweise zugrunde liegende gemeinsame Mechanismen von Fortschreiten.

Defibrotid, eine polydisperse Mischung aus überwiegend einzelsträngigen Polydesoxyribonukleotiden, ist derzeit die einzige Therapie, die zur Behandlung von hepatischer VOD/SOS mit Lungen-/Nierenfunktionsstörung (d. h. Multiorgandysfunktion/Multiorganversagen [MOD/MOF]) nach HSCT in den USA und zugelassen ist zur Behandlung schwerer hepatischer VOD/SOS nach HSCT in der Europäischen Union. In präklinischen und Humanstudien hat Defibrotid profibrinolytische, antithrombotische, entzündungshemmende und angioprotektive Wirkungen gezeigt und somit einen antikoagulatorischen Phänotyp des Endothels gefördert, der die Funktion von Endothelzellen schützt und stabilisiert. In einer historisch kontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studie bei Erwachsenen und Kindern mit VOD/SOS und MOD/MOF (Defibrotid: n = 102; Kontrollen, die vor der Verfügbarkeit von Defibrotid behandelt wurden: n = 32) führte Defibrotid zu einer signifikant höheren Überlebenszeit von +100 Tagen nach der Behandlung HSCT (38,2 %) vs. Kontrollen (25,0 %; Neigungsanalyse – geschätzter Unterschied zwischen den Gruppen: 23 %; P = 0,0109). Wichtig ist, dass eine Post-hoc-Analyse einer auffälligen Anzahl von mit Defibrotid behandelten Patienten (n = 651) kürzlich gezeigt hat, dass die Defibrotid-Behandlung auch bei kritisch kranken Patienten, wie z.

Defibrotid hat insgesamt endotheliale Schutzeigenschaften mit profibrinolytischen, antithrombotischen, antiischämischen, entzündungshemmenden und antiadhäsiven Aktivitäten gezeigt, aber keine signifikanten systemischen gerinnungshemmenden Wirkungen. Defibrotid scheint durch Wechselwirkung mit der EC-Membran mehrere entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen auszuüben, wie in einer Endothelzelllinie hepatischen Ursprungs gezeigt wurde.

Mindestens ein Teil der lebensrettenden Aktivität von Defibrotide beruht auf der Herunterregulierung zirkulierender Zytokine, hauptsächlich IL-6 und TNF-alpha, und auf der Verringerung der PAI-1-Spiegel, der NFKB-Aktivierung und der Expression von MHCI- und MHCII-Molekülen. Im Vergleich zu anderen Wirkstoffen, die auf ein bestimmtes Zytokin oder einen bestimmten Faktor abzielen, kann der pleiotrope Wirkungsmechanismus von Defibrotid seiner Wirksamkeit sowohl in frühen als auch in spät fortgeschrittenen Stadien von MOF und auch in prophylaktischen Situationen zugrunde liegen.

Patienten mit klinischen und radiologischen Anzeichen, die mit einem idiopathischen Lungenentzündungssyndrom übereinstimmen, zeigten alle zugrunde liegende Krankheitsprozesse, die als mit einer Endothelzellaktivierungsverletzung assoziiert interpretiert werden können. Das idiopathische Pneumonie-Syndrom ist eine seltene Komplikation nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT), definiert durch eine diffuse Lungenschädigung ohne identifizierte Ätiologie, mit einer Inzidenz von 2-12 %.; es zeigt histologische Hinweise auf Typ-II-Endothelzellaktivierung mit Darstellung von ICAM-1 und/oder VCAM-1 und Endothelverletzung mit endothelialer Hochregulierung von eNOS. Zusammen mit histologischen Befunden von intraalveolärem Fibrin und pulmonaler Hypertonie deutet dies darauf hin, dass eine Schädigung der Endothelzellaktivierung ein ursächlicher Faktor sein könnte, der dem idiopathischen Pneumonie-Syndrom zugrunde liegt Nutzen dieser Behandlung erfordert weitere Studien.

Eine mögliche vorteilhafte Wirkung von Defibrotid bei der Behandlung der pulmonalen venookklusiven Erkrankung (PVOD) wurde vorgeschlagen. Seine Wirkung ist wahrscheinlich auf die Fähigkeit des Medikaments zurückzuführen, die Prostaglandin-I2- und -E2-Spiegel selektiv zu erhöhen und die Gewebe-Plasminogen-Aktivator-Funktion zu erhöhen und die Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-Funktion zu verringern.

Die Anwendung von Defibrotid ändert den Versorgungspfad nicht, daher sind die einzigen Änderungen des Budgets die Kosten für die Anschaffung von Medikamenten und die Kostenvermeidung als Ergebnis einer reduzierten Nutzung auf der Intensivstation/HDU. Defibrotid verkürzt die Aufenthaltsdauer und vermeidet die längere Nutzung von Intensivbetten oder HDU-Betten (NHS England Clinical Commissioning Policy.