Defibrotide bij COVID-19 Longontsteking (DEFI-VID19)

Op 12 maart 2020 is de coronavirusziekte 2019 (COVID-19) bevestigd bij 125.048 mensen wereldwijd, met een sterftecijfer van ongeveer 3,7%, 1 vergeleken met een sterftecijfer van minder dan 1% door griep. Er is dringend behoefte aan een effectieve behandeling. Het nieuwe coronavirus uit 2019 (2019-nCoV; ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)) heeft zich sinds de recente identificatie snel verspreid bij patiënten met ernstige longontsteking in Wuhan, China. Het klinische spectrum van COVID-19 varieert van asymptomatische of pauci-symptomatische vormen tot klinische aandoeningen die worden gekenmerkt door respiratoire insufficiëntie die mechanische beademing en ondersteuning op een intensive care-afdeling (ICU) noodzakelijk maken, tot multi-orgaan- en systemische manifestaties in termen van sepsis, septische shock, en multipele orgaandisfunctiesyndromen (MODS). De huidige behandeling van COVID-19 is ondersteunend, en respiratoire insufficiëntie door acute respiratory distress syndrome (ARDS) is de belangrijkste doodsoorzaak.

Het cytokineprofiel van COVID-19-patiënten ondersteunt dat het overlijden wordt veroorzaakt door een viraal veroorzaakte, zichzelf voortplantende, hyperinflammatoire toestand (Mehta et al, 2020). Verhoogd ferritine (gemiddeld 1297,6 ng/ml bij niet-overlevenden versus 614,0 ng/ml bij overlevenden; p<0,001) en IL-6 (p<0,0001) blijken onafhankelijke voorspellers van overlijden te zijn bij COVID-19-patiënten in China (Ruan et al, 2020).

VOD, bekend als Veno-Occlusive-Disease of Synusoidal Obstruction Syndrome, is het meest gekarakteriseerde van een spectrum van post-beenmergtransplantatiesyndromen (BMT-syndromen) (waaronder ELS, IPS of aGVHD), gekenmerkt door reactieve endotheliale activering en schade, endotheliaal aangedreven paracriene signalering en een pro-inflammatoire en pro-coagulante staat. Ernstige VOD ontwikkelt zich vaak tot multi-orgaanfalen en wordt gekenmerkt door een hoge mortaliteit (>80%), voornamelijk gekenmerkt door long- en nierfalen.

Hoge niveaus (verhoogd in het begin van de ziekte) van IL-6, IL-8 en TNF-alfa karakteriseren VOD en de andere endotheelziekten na BMT (Schots et al, 2003, Gugliotta et al 1994, Remberger et al 1997 , Symington et al, 1992). In detail kan IL-8 betrokken zijn bij respiratoire insufficiëntie na ARDS, een frequente en fatale afloop van sVOD-patiënten. Het is intrigerend dat hoge ferritinespiegels een algemeen erkende risicofactor zijn voor de ontwikkeling van VOD, zowel bij volwassenen als bij kinderen.

Bovendien toont histopathologisch onderzoek van longlaesies bij VOD-syndromen vroege alveolaire epitheliale en longendotheliale schade, resulterend in ophoping van eiwit- en fibrinerijk inflammatoir oedemateus vocht in de alveolaire ruimte en progressie tot interstitiële fibrose, in latere stadia.

Deze patronen doen denken aan wat is waargenomen in de enige drie gevallen van autoptisch onderzoek van longweefsel dat tot nu toe is verkregen van met COVID-19 geïnfecteerde personen: twee uit een vermoedelijk vroege fase en één uit een late fase van de ziekte: zoals vroege diffuse alveolaire schade met eiwitachtige afscheidingen en chronische ontsteking met respectievelijk intraalveolaire afzetting van fibrine en interstitiële fibrose.

We suggereren hier dus dat het patroon van circulerende cytokines, vergelijkbare histopathologische bevindingen bij geïnfecteerde patiënten en hyperferritinemie enkele gemeenschappelijke kenmerken vertegenwoordigen van zowel COVID-19-geïnduceerde pathologie als VOD/SOS (en andere endotheelbeschadigingssyndromen), mogelijk ten grondslag liggend aan gemeenschappelijke mechanismen van progressie.

Defibrotide, een polydispers mengsel van overwegend enkelstrengige polydeoxyribonucleotiden, is momenteel de enige therapie die is goedgekeurd voor de behandeling van hepatische VOD/SOS met long-/nierdisfunctie (dwz multiorgaandisfunctie/multiorgaanfalen [MOD/MOF]) na HSCT in de Verenigde Staten en voor de behandeling van ernstige hepatische VOD/SOS post-HSCT in de Europese Unie. In preklinische en studies bij mensen heeft defibrotide profibrinolytische, antitrombotische, ontstekingsremmende en angio-beschermende werkingen aangetoond, waardoor een antistollingsfenotype van het endotheel wordt bevorderd dat de functie van endotheelcellen beschermt en stabiliseert. In een historisch gecontroleerde fase 3-studie in meerdere centra bij volwassenen en kinderen met VOD/SOS en MOD/MOF (defibrotide: n = 102; controles behandeld voordat defibrotide beschikbaar was: n = 32), resulteerde defibrotide in een significant grotere dag +100 overleving na HSCT (38,2%) versus controles (25,0%; propensity-analyse geschat verschil tussen groepen: 23%; P = .0109). Belangrijk is dat een post-hoc analyse van een opvallend aantal met defibrotide behandelde patiënten (n=651) onlangs heeft aangetoond dat defibrotide-behandeling ook voor ernstig zieke patiënten, zoals patiënten die bij aanvang van de studie afhankelijk waren van beademingsapparatuur, zeer baat zou kunnen hebben bij defibrotide-behandeling.

Defibrotide heeft over het algemeen endotheelbeschermende eigenschappen aangetoond, met profibrinolytische, antitrombotische, anti-ischemische, ontstekingsremmende en antiadhesieve activiteiten, maar geen significante systemische anticoagulerende effecten. Defibrotide lijkt verschillende ontstekingsremmende en antioxiderende effecten uit te oefenen door interactie met het EC-membraan, zoals aangetoond in een endotheliale cellijn van hepatische oorsprong.

Minstens een deel van de levensreddende activiteit van defibrotide is het gevolg van neerwaartse regulatie van circulerende cytokines, voornamelijk IL-6 en TNF-alfa en door verlaging van PAI-1-niveaus, NFKB-activering en expressie van MHCI- en MHCII-moleculen. In vergelijking met andere middelen, die gericht zijn op een specifieke cytokine of een specifieke factor, kan het pleiotrope werkingsmechanisme van defibrotide ten grondslag liggen aan de effectiviteit ervan in zowel vroege als late progressieve toestanden van MOF en ook in profylactische situaties.

Patiënten met klinisch en radiologisch bewijs dat consistent is met idiopathisch pneumoniesyndroom, vertoonden allemaal onderliggende ziekteprocessen die kunnen worden geïnterpreteerd als geassocieerd met endotheelcelactiveringsletsel. Idiopathisch pneumoniesyndroom is een zeldzame complicatie na hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), gedefinieerd door diffuus longletsel zonder geïdentificeerde etiologie, met een incidentie van 2-12%.; het toont histologisch bewijs van type II endotheelcelactivering, met weergave van ICAM-1 en/of VCAM-1, en endotheliaal letsel, met endotheelopregulatie van eNOS. Dit, samen met de histologische bevindingen van intra-alveolair fibrine en pulmonale hypertensie, suggereert dat beschadiging door endotheelcelactivatie een oorzakelijke factor kan zijn die ten grondslag ligt aan het idiopathische pneumoniesyndroom. profiteren van deze behandeling vereist verder onderzoek.

Een mogelijk gunstig effect van defibrotide bij de behandeling van pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD) is gesuggereerd. De werking is waarschijnlijk te danken aan het vermogen van het geneesmiddel om selectief de prostaglandine I2- en E2-spiegels te verhogen en om de weefselplasminogeenactivator te verhogen en de plasminogeenactivatorremmerfunctie te verminderen.

Het gebruik van defibrotide verandert het zorgtraject niet, daarom zijn de enige wijzigingen in het budget de aanschafkosten van geneesmiddelen en het vermijden van kosten als gevolg van een verminderd gebruik van ICU/HDU. Defibrotide verkort de verblijfsduur en vermijdt langdurig gebruik van ICU- of HDU-bedden (NHS England Clinical Commissioning Policy.