Defibrotidi COVID-19-keuhkokuumeessa (DEFI-VID19)

12. maaliskuuta 2020 mennessä koronavirustauti 2019 (COVID-19) on vahvistettu 125 048 ihmisellä maailmanlaajuisesti, ja heillä on noin 3,7 %:n kuolleisuus 1 verrattuna alle 1 %:n influenssakuolleisuuteen. Tehokkaan hoidon tarve on kiireellinen. Vuoden 2019 uusi koronavirus (2019-nCoV; vaikea akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2)) on levinnyt nopeasti sen jälkeen, kun se äskettäin tunnistettiin potilailla, joilla on vaikea keuhkokuume Wuhanissa, Kiinassa. COVID-19:n kliininen kirjo vaihtelee oireettomista tai vaivoittaisista muodoista kliinisiin tiloihin, joille on tunnusomaista mekaanista ventilaatiota ja tehohoitoa vaativa hengitysvajaus, monielin- ja systeemisiin ilmenemismuotoihin, kuten sepsikseen, septiseen sokkiin, ja monielinten toimintahäiriöoireyhtymät (MODS). Nykyinen COVID-19:n hallinta tukee, ja akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS) aiheuttama hengitysvajaus on suurin kuolinsyy.

COVID-19-potilaiden sytokiiniprofiili tukee sitä, että kuolemantapauksen taustalla on viruksen laukaisema, itsestään lisääntyvä, hyperinflammatorinen tila (Mehta et al, 2020). Kohonneen ferritiinin (keskiarvo 1297,6 ng/ml ei-eloon jääneillä vs 614,0 ng/ml eloonjääneillä; p<0,001) ja IL-6:n (p<0,0001) on havaittu olevan riippumattomia kuoleman ennusteita. COVID-19-potilailla Kiinassa (Ruan et al, 2020).

VOD, joka tunnetaan nimellä veno-okklusiivinen sairaus tai synusoidaalinen obstruktiooireyhtymä, on tyypillisin luuytimensiirron jälkeisten oireyhtymien kirjo (mukaan lukien ELS, IPS tai aGVHD), joille on tunnusomaista reaktiivinen endoteelin aktivaatio ja vaurio, endoteeliohjattu parakriini signalointi ja pro-inflammatorinen ja prokoagulanttitila. Vaikea VOD etenee usein monielinten vajaatoiminnaksi, ja sille on ominaista korkea kuolleisuus (> 80 %), jolle on ominaista enimmäkseen keuhkojen ja munuaisten vajaatoiminta.

Korkeat IL-6:n, IL-8:n ja TNF-alfan tasot (kohonneet taudin alkuvaiheessa) luonnehtivat VOD:ta ja muita post-BMT-endoteelisairauksia (Schots et al, 2003, Gugliotta et al 1994, Remberger et al 1997). , Symington et ai, 1992). Tarkemmin sanottuna IL-8 voi olla osallisena ARDS:n jälkeisessä hengitysvajauksessa, joka on yleinen ja kohtalokas lopputulos sVOD-potilailla. Kiinnostavaa on, että korkeat ferritiinitasot ovat hyvin tunnettu riskitekijä VOD:n kehittymiselle sekä aikuisilla että lapsilla.

Lisäksi keuhkovaurioiden histopatologinen tutkimus VOD-oireyhtymissä osoittaa varhaisen alveolaarisen epiteelin ja keuhkojen endoteelin vaurion, mikä johtaa proteiini- ja fibriinipitoisen tulehduksellisen turvotusnesteen kertymiseen keuhkorakkuloihin ja etenemiseen interstitiaaliseksi fibroosiksi myöhemmissä vaiheissa.

Nämä kuviot muistuttavat sitä, mitä on havaittu vain kolmessa COVID-19-tartunnan saaneilta henkilöiltä toistaiseksi tehdyssä keuhkokudoksen autoptisessa tutkimuksessa: kaksi oletetusta varhaisesta vaiheesta ja yksi taudin myöhäisestä vaiheesta: kuten varhainen diffuusi alveolaarinen vaurio. proteiinipitoisten eritteiden kanssa ja krooninen tulehdus, johon liittyy fibriinin intra-alveolaarinen kerrostuminen ja interstitiaalinen fibroosi, vastaavasti.

Siten ehdotamme tässä, että kiertävien sytokiinien malli, samanlaiset histopatologiset löydökset infektoituneilla potilailla ja hyperferritinemia edustavat joitain tunnusmerkkejä, jotka ovat yhteisiä sekä COVID-19-indusoidulle patologialle että VOD/SOS:lle (ja muille endoteelivauriooireyhtymille), jotka mahdollisesti ovat taustalla yleisiä etenemistä.

Defibrotidi, pääasiassa yksijuosteisten polydeoksiribonukleotidien polydispersioseos, on tällä hetkellä ainoa hoitomuoto, joka on hyväksytty maksan VOD/SOS:n hoitoon keuhkojen/munuaisten vajaatoiminnassa (eli monielimen toimintahäiriö/monielinten vajaatoiminta [MOD/MOF]) HSCT:n jälkeen Yhdysvalloissa ja Yhdysvalloissa. vaikean maksan VOD/SOS:n hoitoon HSCT:n jälkeen Euroopan unionissa. Prekliinisissä ja ihmistutkimuksissa defibrotidilla on osoitettu profibrinolyyttisiä, antitromboottisia, anti-inflammatorisia ja angiosuojaavia vaikutuksia, mikä edistää endoteelin antikoagulanttifenotyyppiä, joka suojaa ja stabiloi endoteelisolujen toimintaa. Vaiheen 3, historiallisesti kontrolloidussa, monikeskustutkimuksessa aikuisilla ja lapsilla, joilla oli VOD/SOS ja MOD/MOF (defibrotidi: n = 102; kontrollit, joita hoidettiin ennen defibrotidin saatavuutta: n = 32), defibrotidi johti merkittävästi suurempaan eloonjäämispäivään +100 päivän jälkeen. HSCT (38,2 %) vs. kontrollit (25,0 %; taipumusanalyysi - arvioitu ryhmien välinen ero: 23 %; P = 0,0109). Tärkeää on, että huomattavan määrän defibrotidilla hoidettuja potilaita (n = 651) tehty posthoc-analyysi on äskettäin osoittanut, että defibrotidihoito myös kriittisesti sairaille potilaille, kuten potilaille, joilla on hengityslaiteriippuvuus tutkimukseen tullessa, voisi hyötyä suuresti defibrotidihoidosta.

Defibrotidilla on kaiken kaikkiaan osoitettu endoteelia suojaavia ominaisuuksia, profibrinolyyttisiä, antitromboottisia, iskeemisiä, anti-inflammatorisia ja antiadhesiivisia vaikutuksia, mutta ei merkittäviä systeemisiä antikoagulanttivaikutuksia. Defibrotidilla näyttää olevan useita anti-inflammatorisia ja antioksidanttisia vaikutuksia vuorovaikutuksessa EC-kalvon kanssa, kuten maksasta peräisin olevasta endoteelisolulinjasta ilmenee.

Ainakin osa defibrotidin hengenpelastusaktiivisuudesta johtuu kiertävien sytokiinien, pääasiassa IL-6:n ja TNF-alfan, heikkenemisestä sekä PAI-1-tasojen alentamisesta, NFKB-aktivaatiosta ja MHCI- ja MHCII-molekyylien ilmentymisestä. Verrattuna muihin aineisiin, jotka kohdistuvat tiettyyn sytokiineihin tai tiettyyn tekijään, defibrotidin pleiotrooppinen vaikutusmekanismi voi olla sen tehokkuuden taustalla sekä varhaisessa että myöhäisessä vaiheessa edenneissä MOF-tiloissa ja myös profylaktisissa olosuhteissa.

Potilailla, joilla oli idiopaattisen keuhkokuume-oireyhtymän mukaisia ​​kliinisiä ja radiologisia todisteita, kaikilla oli taustalla olevia sairausprosesseja, jotka voidaan tulkita liittyvän endoteelisolujen aktivaatiovaurioon. Idiopaattinen keuhkokuume-oireyhtymä on harvinainen hematopoieettisten kantasolujen siirron (HSCT) jälkeinen komplikaatio, jonka määrittelee diffuusi keuhkovaurio ilman tunnistettua etiologiaa, ilmaantuvuus 2-12 %; se osoittaa histologista näyttöä tyypin II endoteelisolujen aktivaatiosta, jossa esiintyy ICAM-1 ja/tai VCAM-1, ja endoteelivauriosta, jossa eNOS:n endoteelisäätely lisääntyy. Tämä yhdessä keuhkorakkuloidensisäisen fibriinin ja keuhkoverenpainetaudin histologisten löydösten kanssa viittaa siihen, että endoteelisolujen aktivaatiovaurio voi olla syytekijä idiopaattisen keuhkokuumeoireyhtymän taustalla. Defibrotidi saattaa osoittautua hyödylliseksi hoidettaessa potilaita, joilla on idiopaattinen keuhkokuumeoireyhtymä, vaikkakin kerrostelee potilaita tämän hoidon hyöty vaatii lisätutkimuksia.

Defibrotidin mahdollista hyödyllistä vaikutusta keuhkolaskimotukoksen (PVOD) hoidossa on ehdotettu. Sen vaikutus johtuu luultavasti lääkkeen kyvystä nostaa selektiivisesti prostaglandiini I2- ja E2-tasoja ja lisätä kudoksen plasminogeeniaktivaattoria ja vähentää plasminogeeniaktivaattorin estäjän toimintaa.

Defibrotidin käyttö ei muuta hoitopolkua, joten budjetissa ainoat muutokset ovat lääkkeiden hankintakustannukset ja kustannusten välttäminen teho-osaston/HDU:n käytön vähentymisen seurauksena. Defibrotide lyhentää oleskelun kestoa välttäen pitkäkestoista tehohoito- tai HDU-vuoteiden käyttöä (NHS England Clinical Commissioning Policy).