Defibrotida en la neumonía por COVID-19 (DEFI-VID19)

Hasta el 12 de marzo de 2020, la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) se ha confirmado en 125 048 personas en todo el mundo, con una mortalidad de aproximadamente el 3,7 %, 1 en comparación con una tasa de mortalidad de menos del 1 % por influenza. Hay una necesidad urgente de un tratamiento eficaz. El nuevo coronavirus de 2019 (2019-nCoV; síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2)) se ha propagado rápidamente desde su reciente identificación en pacientes con neumonía grave en Wuhan, China. El espectro clínico de COVID-19 varía desde formas asintomáticas o paucisintomáticas hasta condiciones clínicas caracterizadas por insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica y soporte en una unidad de cuidados intensivos (UCI), hasta manifestaciones multiorgánicas y sistémicas en términos de sepsis, shock séptico, y síndromes de disfunción orgánica múltiple (MODS). El manejo actual de COVID-19 es de apoyo, y la insuficiencia respiratoria por síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es la principal causa de mortalidad.

El perfil de citoquinas de los pacientes con COVID-19 respalda que la fatalidad está impulsada por un estado hiperinflamatorio autopropagante desencadenado por virus (Mehta et al, 2020). Se ha descubierto que la ferritina elevada (media de 1297,6 ng/ml en los no supervivientes frente a 614,0 ng/ml en los supervivientes; p<0,001) y la IL-6 (p<0,0001) son predictores independientes de mortalidad en pacientes con COVID-19 en China (Ruan et al, 2020).

La VOD, conocida como enfermedad veno-oclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal, es la más caracterizada de un espectro de síndromes posteriores al trasplante de médula ósea (BMT) (incluidos ELS, IPS o aGVHD) caracterizados por activación y daño endotelial reactivo, paracrino impulsado por el endotelio. señalización y un estado proinflamatorio y procoagulante. La EVO grave progresa con frecuencia a insuficiencia multiorgánica y se caracteriza por una alta mortalidad (>80 %), caracterizada principalmente por insuficiencia pulmonar y renal.

Los altos niveles (elevados al principio del curso de la enfermedad) de IL-6, IL-8 y TNF-alfa caracterizan la VOD y otras enfermedades endoteliales post-BMT (Schots et al, 2003, Gugliotta et al 1994, Remberger et al 1997). , Symington y otros, 1992). En detalle, la IL-8 puede estar implicada en la insuficiencia respiratoria que sigue al ARDS, un resultado frecuente y mortal de los pacientes con sVOD. Curiosamente, los niveles altos de ferritina son un factor de riesgo bien reconocido para el desarrollo de EVO en entornos pediátricos y adultos.

Además, el examen histopatológico de las lesiones pulmonares en los síndromes de VOD muestra una lesión temprana del epitelio alveolar y del endotelio pulmonar, lo que resulta en la acumulación de líquido edematoso inflamatorio rico en proteínas y fibrina en el espacio alveolar y la progresión a fibrosis intersticial, en etapas posteriores.

Estos patrones recuerdan lo observado en los únicos tres casos de examen autóptico de tejido pulmonar obtenidos hasta ahora de individuos infectados con COVID-19: dos de una fase supuestamente temprana y uno de una fase tardía de la enfermedad: como daño alveolar difuso temprano con exudados proteicos e inflamación crónica con depósito intraalveolar de fibrina y fibrosis intersticial, respectivamente.

Por lo tanto, sugerimos aquí que el patrón de citocinas circulantes, los hallazgos histopatológicos similares en pacientes infectados y la hiperferritinemia representan algunas características comunes tanto a la patología inducida por COVID-19 como a la EVO/SOS (y otros síndromes de daño endotelial), posiblemente subyacentes a mecanismos comunes de progresión.

La defibrotida, una mezcla polidispersa predominantemente de polidesoxirribonucleótidos monocatenarios, es actualmente la única terapia aprobada para tratar la EVO/SOS hepática con disfunción pulmonar/renal (es decir, disfunción multiorgánica/insuficiencia multiorgánica [MOD/MOF]) después de un HSCT en los Estados Unidos y para tratar la EVO/SOS hepática grave posterior al TCMH en la Unión Europea. En estudios preclínicos y en humanos, la defibrotida ha demostrado acciones profibrinolíticas, antitrombóticas, antiinflamatorias y angioprotectoras, promoviendo así un fenotipo anticoagulante del endotelio que protege y estabiliza la función de las células endoteliales. En un ensayo multicéntrico de fase 3, históricamente controlado, en adultos y niños con VOD/SOS y MOD/MOF (defibrotida: n = 102; controles tratados antes de la disponibilidad de defibrotida: n = 32), la defibrotida resultó en una supervivencia significativamente mayor de +100 días después TCMH (38,2 %) frente a controles (25,0 %; diferencia entre grupos estimada por análisis de propensión: 23%; p = 0,0109). Es importante señalar que un análisis a posteriori de un número considerable de pacientes tratados con defibrotida (n = 651) ha demostrado recientemente que el tratamiento con defibrotida también para pacientes en estado crítico, como aquellos con dependencia de un respirador al ingresar al estudio, podría beneficiarse enormemente del tratamiento con defibrotida.

En general, la defibrotida ha demostrado propiedades protectoras del endotelio, con actividades profibrinolíticas, antitrombóticas, antiisquémicas, antiinflamatorias y antiadhesivas, pero sin efectos anticoagulantes sistémicos significativos. Defibrotide parece ejercer varios efectos antiinflamatorios y antioxidantes a través de la interacción con la membrana EC, como se muestra en una línea de células endoteliales de origen hepático.

Al menos parte de la actividad salvavidas de la defibrotida se debe a la regulación a la baja de las citocinas circulantes, principalmente IL-6 y TNF-alfa, ya la reducción de los niveles de PAI-1, la activación de NFKB y la expresión de moléculas MHCI y MHCII. En comparación con otros agentes, dirigidos a citocinas específicas o a un factor específico, el mecanismo de acción pleiotrópico de la defibrotida puede ser la base de su eficacia tanto en los estados avanzados tempranos como tardíos de MOF y también en entornos profilácticos.

Los pacientes con evidencia clínica y radiológica compatible con el síndrome de neumonía idiopática, todos mostraron procesos de enfermedad subyacentes que pueden interpretarse como asociados con lesión por activación de células endoteliales. El síndrome de neumonía idiopática es una complicación rara posterior al trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH), definida por lesión pulmonar difusa sin etiología identificada, con una incidencia del 2-12%; muestra evidencia histológica de activación de células endoteliales de tipo II, con exhibición de ICAM-1 y/o VCAM-1, y lesión endotelial, con regulación positiva endotelial de eNOS. Esto, junto con los hallazgos histológicos de fibrina intraalveolar e hipertensión pulmonar, sugiere que la lesión por activación de las células endoteliales puede ser un factor causante del síndrome de neumonía idiopática. La defibrotida puede resultar útil en el tratamiento de pacientes con síndrome de neumonía idiopática, aunque estratificar qué pacientes beneficiarse de este tratamiento requiere más estudio.

Se ha sugerido un posible efecto beneficioso de la defibrotida en el tratamiento de la enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP). Su acción probablemente se deba a la capacidad del fármaco para aumentar selectivamente los niveles de prostaglandina I2 y E2 y aumentar el activador tisular del plasminógeno y disminuir la función del inhibidor del activador del plasminógeno.

El uso de defibrotide no cambia la ruta de atención, por lo tanto, los únicos cambios en el presupuesto son los costos de adquisición de medicamentos y la evitación de costos como resultado del uso reducido de UCI/HDU. Defibrotide reduce la duración de la estancia evitando el uso prolongado de camas UCI o HDU (Política de puesta en marcha clínica del NHS de Inglaterra.