Дефибротид при пневмонии COVID-19 (DEFI-VID19)

По состоянию на 12 марта 2020 г. коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) была подтверждена у 125 048 человек во всем мире, смертность составила примерно 3,7% 1 по сравнению с уровнем смертности менее 1% от гриппа. Существует острая необходимость в эффективном лечении. Новый коронавирус 2019 года (2019-nCoV; коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2)) быстро распространился с момента его недавней идентификации у пациентов с тяжелой пневмонией в Ухане, Китай. Клинический спектр COVID-19 варьирует от бессимптомных или малосимптомных форм до клинических состояний, характеризующихся дыхательной недостаточностью, требующей ИВЛ и поддержки в отделении интенсивной терапии (ОИТ), до полиорганных и системных проявлений в виде сепсиса, септического шока, синдромы полиорганной дисфункции (СПОН). Текущее лечение COVID-19 является поддерживающим, а дыхательная недостаточность от острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) является основной причиной смертности.

Цитокиновый профиль пациентов с COVID-19 подтверждает, что смертельный исход обусловлен вирусным самораспространяющимся гипервоспалительным состоянием (Mehta et al, 2020). Было обнаружено, что повышенный ферритин (в среднем 1297,6 нг/мл у невыживших против 614,0 нг/мл у выживших; p<0,001) и IL-6 (p<0,0001) являются независимыми предикторами летального исхода. у пациентов с COVID-19 в Китае (Ruan et al, 2020).

VOD, известная как веноокклюзионная болезнь или синдром синусоидальной обструкции, является наиболее характерным из спектра синдромов после трансплантации костного мозга (ТКМ) (включая ELS, IPS или оРТПХ), характеризующихся реактивной эндотелиальной активацией и повреждением, эндотелиально-управляемым паракринным сигнализацию и провоспалительное и прокоагулянтное состояние. Тяжелая ВОБ часто прогрессирует до полиорганной недостаточности и характеризуется высокой смертностью (> 80%), характеризующейся в основном легочной и почечной недостаточностью.

Высокие уровни (повышенные на ранних стадиях заболевания) ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-альфа характеризуют ВОБ и другие заболевания эндотелия после ТКМ (Schots et al, 2003, Gugliotta et al, 1994, Remberger et al, 1997). , Симингтон и др., 1992). В частности, ИЛ-8 может быть вовлечен в дыхательную недостаточность после ОРДС, частого и фатального исхода у пациентов с сВОБ. Интересно, что высокий уровень ферритина является общепризнанным фактором риска развития ВОБ как у взрослых, так и у детей.

Кроме того, гистопатологическое исследование поражений легких при синдромах ВОБ показывает раннее повреждение альвеолярного эпителия и эндотелия легких, что приводит к накоплению богатой белком и фибрином воспалительной отечной жидкости в альвеолярном пространстве и прогрессированию интерстициального фиброза на более поздних стадиях.

Эти закономерности напоминают то, что наблюдалось только в трех случаях аутоптического исследования легочной ткани, полученных до сих пор от людей, инфицированных COVID-19: два из предположительно ранней фазы и один из поздней фазы заболевания: например, раннее диффузное альвеолярное повреждение. с белковыми экссудатами и хроническим воспалением с внутриальвеолярным отложением фибрина и интерстициальным фиброзом соответственно.

Таким образом, мы предполагаем, что картина циркулирующих цитокинов, сходные гистопатологические данные у инфицированных пациентов и гиперферритинемия представляют собой некоторые отличительные черты, общие как для патологии, вызванной COVID-19, так и для VOD/SOS (и других синдромов повреждения эндотелия), возможно, лежащие в основе общих механизмов прогресс.

Дефибротид, полидисперсная смесь преимущественно одноцепочечных полидезоксирибонуклеотидов, в настоящее время является единственной терапией, одобренной для лечения VOD/SOS печени с легочной/почечной дисфункцией (т.е. полиорганной дисфункцией/полиорганной недостаточностью [MOD/MOF]) после ТГСК в США и США. для лечения тяжелой печеночной ВОБ/СОС после ТГСК в Европейском Союзе. В доклинических исследованиях и исследованиях на людях дефибротид продемонстрировал профибринолитическое, антитромботическое, противовоспалительное и ангиопротекторное действие, тем самым способствуя антикоагулянтному фенотипу эндотелия, который защищает и стабилизирует функцию эндотелиальных клеток. В фазе 3 исторически контролируемого многоцентрового исследования у взрослых и детей с VOD/SOS и MOD/MOF (дефибротид: n = 102; контрольная группа, получавшая лечение до доступности дефибротида: n = 32), дефибротид приводил к значительному увеличению выживаемости в день +100 после ТГСК (38,2%) по сравнению с контролем (25,0%; разница между группами, оцененная анализом склонности: 23%; Р = 0,0109). Важно отметить, что ретроспективный анализ заметного числа пациентов, получавших дефибротид (n = 651), недавно показал, что лечение дефибротидом также у пациентов в критическом состоянии, таких как пациенты с зависимостью от ИВЛ на момент начала исследования, может значительно улучшить лечение дефибротидом.

Дефибротид в целом продемонстрировал эндотелиально-защитные свойства с профибринолитической, антитромботической, антиишемической, противовоспалительной и антиадгезивной активностью, но не имеет значительного системного антикоагулянтного действия. Дефибротид, по-видимому, оказывает несколько противовоспалительных и антиоксидантных эффектов посредством взаимодействия с мембраной ЭК, как показано на линии эндотелиальных клеток печеночного происхождения.

По крайней мере, часть действия дефибротида по спасению жизни обусловлена ​​подавлением циркулирующих цитокинов, главным образом IL-6 и TNF-альфа, а также снижением уровней PAI-1, активацией NFKB и экспрессией молекул MHCI и MHCII. По сравнению с другими препаратами, воздействующими на специфические цитокины или специфический фактор, плейотропный механизм действия дефибротида может лежать в основе его эффективности как при ранних, так и при поздних стадиях ПОН, а также в профилактических целях.

У пациентов с клиническими и рентгенологическими данными, соответствующими синдрому идиопатической пневмонии, у всех были выявлены основные болезненные процессы, которые можно интерпретировать как связанные с повреждением активации эндотелиальных клеток. Синдром идиопатической пневмонии является редким осложнением после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), определяемым диффузным повреждением легких без установленной этиологии, с частотой 2-12%; он показывает гистологические доказательства активации эндотелиальных клеток типа II с проявлением ICAM-1 и / или VCAM-1 и эндотелиального повреждения с эндотелиальной активацией eNOS. Это, вместе с гистологическими данными об интраальвеолярном фибрине и легочной гипертензии, позволяет предположить, что повреждение активации эндотелиальных клеток может быть причинным фактором, лежащим в основе синдрома идиопатической пневмонии. польза от этого лечения требует дальнейшего изучения.

Было высказано предположение о потенциальном положительном эффекте дефибротида при лечении легочной веноокклюзионной болезни (PVOD). Его действие, вероятно, связано со способностью препарата избирательно повышать уровни простагландинов I2 и E2, повышать активность тканевого активатора плазминогена и снижать функцию ингибитора активатора плазминогена.

Использование дефибротида не меняет способ оказания помощи, поэтому единственные изменения в бюджете связаны с затратами на приобретение лекарств и сокращением расходов в результате сокращения использования отделений интенсивной терапии и интенсивной терапии. Дефибротид сокращает продолжительность пребывания в стационаре, позволяя избежать длительного использования коек в отделениях интенсивной терапии и интенсивной терапии (Политика клинического ввода в эксплуатацию NHS England).