COVID-19 肺炎におけるデフィブロチド (DEFI-VID19)

2020 年 3 月 12 日の時点で、2019 年のコロナウイルス病 (COVID-19) は世界中で 125,048 人で確認されており、死亡率は約 3.7% であり、インフルエンザによる死亡率は 1% 未満です。 効果的な治療が急務です。 2019 年の新しいコロナウイルス (2019-nCoV; 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2)) は、中国の武漢で重度の肺炎患者で最近確認されて以来、急速に広がっています。 COVID-19 の臨床スペクトルは、無症候性または無症候性の形態から、人工呼吸器と集中治療室 (ICU) でのサポートを必要とする呼吸不全を特徴とする臨床症状、敗血症、敗血症性ショック、および多臓器不全症候群 (MODS)。 COVID-19 の現在の管理は支持的であり、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) による呼吸不全が主要な死亡原因です。

COVID-19 患者のサイトカインプロファイルは、致死率がウイルスによって誘発された自己増殖型の過炎症状態によって引き起こされていることを裏付けています (Mehta et al, 2020)。 フェリチンの上昇 (非生存者の平均 1297.6 ng/ml vs 生存者の平均 614.0 ng/ml; p<0.001) および IL-6 (p<0.0001) は、死亡率の独立した予測因子であることがわかっています。中国の COVID-19 患者において (Ruan et al, 2020)。

Veno-Occlusive-Disease または Synusoidal Obstruction Syndrome として知られる VOD は、反応性内皮活性化および損傷、内皮駆動パラクリンを特徴とする一連の骨髄移植後 (BMT) 症候群 (ELS、IPS、または aGVHD を含む) の中で最も特徴的なものです。シグナル伝達および炎症促進および凝固促進状態。 重度の VOD は頻繁に多臓器不全に進行し、高い死亡率 (>80%) を特徴とし、主に肺および腎不全を特徴とします。

IL-6、IL-8、および TNF-α の高レベル (疾患の初期に上昇) は、VOD およびその他の BMT 後の内皮疾患を特徴付けます (Schots et al, 2003、Gugliotta et al 1994、Remberger et al 1997 、Symington et al、1992)。 詳細には、IL-8 は、sVOD 患者の頻繁で致命的な転帰である ARDS 後の呼吸不全に関与している可能性があります。 興味深いことに、高フェリチン レベルは、成人と小児の両方の設定で VOD の発症の危険因子としてよく認識されています。

さらに、VOD症候群における肺病変の組織病理学的検査は、初期の肺胞上皮および肺内皮損傷を示し、その結果、肺胞腔にタンパク質およびフィブリンに富む炎症性浮腫液が蓄積し、後の段階で間質性線維症に進行します。

これらのパターンは、これまでに COVID-19 感染者から得られた肺組織のオートプティック検査のわずか 3 つのケースで観察されたものを連想させます。2 つは推定上の初期段階のもので、1 つは病気の後期段階のものです。初期のびまん性肺胞損傷などです。タンパク性滲出液を伴う、およびフィブリンの肺胞内沈着を伴う慢性炎症および間質性線維症をそれぞれ伴う。

したがって、循環サイトカインのパターン、感染患者における同様の組織病理学的所見、および高フェリチン血症は、COVID-19 誘発病理および VOD/SOS (および他の内皮損傷症候群) の両方に共通するいくつかの特徴を表していることをここで示唆します。進行。

主に一本鎖ポリデオキシリボヌクレオチドの多分散混合物であるデフィブロチドは、米国で HSCT 後の肺/腎機能障害 (すなわち、多臓器不全/多臓器不全 [MOD/MOF]) を伴う肝 VOD/SOS の治療に承認された唯一の治療法であり、欧州連合でHSCT後の重度の肝臓VOD / SOSを治療する。 前臨床および人間の研究では、デフィブロチドは、線維素溶解促進、抗血栓、抗炎症、および血管保護作用を実証しており、内皮細胞の機能を保護および安定化する内皮の抗凝固表現型を促進します。 VOD/SOS および MOD/MOF を有する成人および小児を対象とした歴史的に管理された第 3 相多施設試験 (デフィブロチド: n = 102; デフィブロチドが利用可能になる前に治療された対照: n = 32) では、デフィブロチドにより、その後の +100 日生存率が有意に高くなりました。 HSCT (38.2%) vs コントロール (25.0%; 傾向分析で推定されたグループ間の差: 23%。 P = .0109)。 重要なことに、注目すべきデフィブロチド治療患者 (n=651) のポストホック分析では、研究登録時に人工呼吸器に依存している患者などの重症患者に対するデフィブロチド治療は、デフィブロチド治療から大きな恩恵を受ける可能性があることが最近示されました。

デフィブロチドは、全体として、線維素溶解促進、抗血栓、抗虚血、抗炎症、および抗接着活性を伴う内皮保護特性を示していますが、重大な全身抗凝固効果はありません。 デフィブロチドは、肝臓起源の内皮細胞株で示されているように、EC 膜との相互作用を通じていくつかの抗炎症および抗酸化効果を発揮するようです。

デフィブロチドの救命活動の少なくとも一部は、循環サイトカイン、主に IL-6 および TNF-α のダウンレギュレーションによるものであり、PAI-1 レベル、NFKB 活性化、および MHCI および MHCII 分子の発現を減少させることによるものです。 特定のサイトカインまたは特定の因子を標的とする他​​の薬剤と比較して、デフィブロチドの多面的な作用機序は、MOFの初期および後期の両方の進行状態および予防設定におけるその有効性の根底にある可能性があります.

特発性肺炎症候群と一致する臨床的および放射線学的証拠を有する患者はすべて、内皮細胞活性化損傷に関連すると解釈できる基礎疾患プロセスを示した. 特発性肺炎症候群は、造血幹細胞移植 (HSCT) 後のまれな合併症であり、病因が特定されていないびまん性肺損傷によって定義され、発生率は 2 ～ 12% です。それは、ICAM-1および/またはVCAM-1の表示を伴うII型内皮細胞活性化、およびeNOSの内皮アップレギュレーションを伴う内皮損傷の組織学的証拠を示しています。 これは、肺胞内フィブリンおよび肺高血圧症の組織学的所見とともに、内皮細胞活性化損傷が特発性肺炎症候群の根底にある原因因子である可能性があることを示唆しています。この治療による利益については、さらなる研究が必要です。

肺静脈閉塞性疾患 (PVOD) の治療におけるデフィブロチドの潜在的な有益な効果が示唆されています。 その作用はおそらく、プロスタグランジン I2 および E2 レベルを選択的に増加させ、組織プラスミノーゲン活性化因子を増加させ、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター機能を減少させる薬剤の能力によるものです。

デフィブロチドの使用はケアの経路を変更しないため、予算の唯一の変更は、ICU/HDU の使用が減少した結果としての薬剤取得コストとコストの回避です。 デフィブロチドは、ICU または HDU ベッドの長期使用を回避して入院期間を短縮します (NHS England Clinical Commissioning Policy.