Defibrotid ved COVID-19 lungebetennelse (DEFI-VID19)

Per 12. mars 2020 har koronavirussykdom 2019 (COVID-19) blitt bekreftet hos 125 048 mennesker over hele verden, med en dødelighet på omtrent 3,7 %, 1 sammenlignet med en dødelighet på mindre enn 1 % av influensa. Det er et presserende behov for effektiv behandling. 2019-romanen Coronavirus (2019-nCoV; alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)) har spredt seg raskt siden den nylig ble identifisert hos pasienter med alvorlig lungebetennelse i Wuhan, Kina. Det kliniske spekteret av COVID-19 varierer fra asymptomatiske eller paucisymptomatiske former til kliniske tilstander preget av respirasjonssvikt som nødvendiggjør mekanisk ventilasjon og støtte på en intensivavdeling (ICU), til multiorgan- og systemiske manifestasjoner i form av sepsis, septisk sjokk, og multiple organ dysfunction syndromes (MODS). Nåværende behandling av COVID-19 er støttende, og respirasjonssvikt fra akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) er den viktigste årsaken til dødelighet.

Cytokinprofilen til COVID-19-pasienter støtter at dødsfallet er drevet av en viralt utløst, selvforplantende, hyperinflammatorisk tilstand (Mehta et al, 2020). Forhøyet ferritin (gjennomsnittlig 1297,6 ng/ml hos ikke-overlevende mot 614,0 ng/ml hos overlevende; p<0,001) og IL-6 (p<0,0001) har vist seg å være uavhengige prediktorer for dødsfall hos COVID-19-pasienter i Kina (Ruan et al, 2020).

VOD, kjent som Veno-Occlusive-Disease eller Synusoidal Obstruction Syndrome, er den mest karakteriserte av et spekter av postbenmargstransplantasjon (BMT) syndromer (inkludert ELS, IPS eller aGVHD) preget av reaktiv endotelaktivering og skade, endoteldrevet parakrin signalering og en pro-inflammatorisk og pro-koagulerende tilstand. Alvorlig VOD utvikler seg ofte til multiorgansvikt og er preget av høy dødelighet (>80%), hovedsakelig preget av lunge- og nyresvikt.

Høye nivåer (forhøyet tidlig i sykdomsforløpet) av IL-6, IL-8 og TNF-alfa karakteriserer VOD og de andre post-BMT endotelsykdommer (Schots et al, 2003, Gugliotta et al 1994, Remberger et al 1997 Symington et al., 1992). I detalj kan IL-8 være involvert i respirasjonssvikt etter ARDS, et hyppig og dødelig utfall av sVOD-pasienter. Interessant nok er høye ferritinnivåer en velkjent risikofaktor for utvikling av VOD i både voksne og pediatriske omgivelser.

Videre viser den histopatologiske undersøkelsen av lungelesjoner ved VOD-syndromer tidlig alveolær epitel- og lunge-endotelskade, noe som resulterer i akkumulering av protein- og fibrinrik inflammatorisk ødematøs væske i alveolarrommet og progresjon til interstitiell fibrose, på senere stadier.

Disse mønstrene minner om det som er observert i de eneste tre tilfellene av autoptisk undersøkelse av lungevev så langt oppnådd fra COVID-19-infiserte individer: to fra antatt tidlig fase og en fra en sen fase av sykdommen: for eksempel tidlig diffus alveolær skade med proteinholdige ekssudater, og kronisk inflammasjon med intraalveolar avsetning av henholdsvis fibrin og interstitiell fibrose.

Derfor foreslår vi her at mønsteret av sirkulerende cytokiner, lignende histopatologiske funn hos infiserte pasienter og hyperferritinemi representerer noen kjennetegn som er felles for både COVID-19-indusert patologi og VOD/SOS (og andre endotelskadesyndromer), muligens underliggende vanlige mekanismer for progresjon.

Defibrotide, en polydispers blanding av overveiende enkelttrådede polydeoksyribonukleotider, er for tiden den eneste terapien som er godkjent for å behandle lever-VOD/SOS med lunge-/nyredysfunksjon (dvs. multiorgandysfunksjon/multiorgansvikt [MOD/MOF]) etter HSCT i USA og for å behandle alvorlig lever-VOD/SOS post-HSCT i EU. I prekliniske og humane studier har defibrotid vist profibrinolytiske, antitrombotiske, antiinflammatoriske og angiobeskyttende virkninger, og fremmer dermed en antikoagulerende fenotype av endotelet som beskytter og stabiliserer funksjonen til endotelceller. I en fase 3, historisk kontrollert, multisenterforsøk med voksne og barn med VOD/SOS og MOD/MOF (defibrotid: n = 102; kontroller behandlet før defibrotidtilgjengelighet: n = 32), resulterte defibrotid i signifikant høyere dag +100 overlevelse etter HSCT (38,2 %) vs kontroller (25,0 %; tilbøyelighetsanalyse-estimert forskjell mellom grupper: 23 %; P = 0,0109). Det er viktig at en posthoc-analyse av et iøynefallende antall defibrotidbehandlede pasienter (n=651) nylig har vist at defibrotidbehandling også til kritisk syke pasienter, slik som de med respiratoravhengighet ved studiestart, kan ha stor nytte av defibrotidbehandling.

Defibrotid har totalt sett demonstrert endotelbeskyttende egenskaper, med pro-fibrinolytiske, antitrombotiske, anti-iskemiske, anti-inflammatoriske og antiadhesive aktiviteter, men ingen signifikant systemisk antikoagulerende effekt. Defibrotid ser ut til å utøve flere antiinflammatoriske og antioksidanteffekter gjennom interaksjon med EC-membranen, som vist i en endotelcellelinje av leveropprinnelse.

Minst en del av defibrotids livreddende aktivitet skyldes nedregulering av sirkulerende cytokiner, hovedsakelig IL-6 og TNF-alfa og ved å redusere PAI-1-nivåer, NFKB-aktivering og ekspresjon av MHCI- og MHCII-molekyler. Sammenlignet med andre midler, rettet mot et spesifikt cytokin eller en spesifikk faktor, kan defibrotids pleiotrope virkningsmekanisme ligge til grunn for dens effektivitet i både tidlig og sent progredierende tilstander av MOF og i profylaktiske omgivelser.

Pasienter med kliniske og radiologiske bevis i samsvar med idiopatisk pneumonisyndrom, viste alle underliggende sykdomsprosesser som kan tolkes som assosiert med endotelcelleaktiveringsskade. Idiopatisk pneumonisyndrom er en sjelden komplikasjon etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT), definert av diffus lungeskade uten identifisert etiologi, med en forekomst på 2-12 %; den viser histologiske bevis på type II endotelcelleaktivering, med visning av ICAM-1 og/eller VCAM-1, og endotelskade, med endotelial oppregulering av eNOS. Dette, sammen med histologiske funn av intraalveolært fibrin og pulmonal hypertensjon antyder at endotelcelleaktiveringsskade kan være en årsaksfaktor som ligger til grunn for idiopatisk pneumonisyndrom Defibrotide kan vise seg å være nyttig i behandlingen av pasienter med idiopatisk lungebetennelsessyndrom, selv om det vil stratifisere hvilke pasienter. nytte av denne behandlingen krever videre studier.

En potensiell gunstig effekt fra defibrotid ved behandling av lungevenookklusiv sykdom (PVOD) er foreslått. Virkningen skyldes sannsynligvis legemidlets evne til selektivt å øke nivåene av prostaglandin I2 og E2 og å øke vevsplasminogenaktivatoren og redusere plasminogenaktivatorhemmerfunksjonen.

Bruken av defibrotid endrer ikke behandlingsveien, derfor er de eneste endringene i budsjettet kostnader til anskaffelse av legemidler og kostnadsunngåelse som følge av redusert ICU/HDU-bruk. Defibrotide reduserer liggetiden og unngår utvidet bruk av ICU- eller HDU-senger (NHS England Clinical Commissioning Policy.