급성골수성백혈병 환자에서 IDH1/2 돌연변이의 유병률 및 임상적 효과 (Euro_IDH_AML)

최근 몇 년 동안 가장 주목할 만한 암 게놈 전체 시퀀싱 발견 중 하나는 등급 II/III 성상세포종 및 핍지교종 및 이차 교모세포종에서 이소시트레이트 탈수소효소(IDH) 유전자의 돌연변이 핫스팟을 발견한 것입니다. 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS) 및 골수증식성 신생물(MPN)을 포함한 골수성 신생물(MN)에서 재발성 IDH1/2 돌연변이가 빠르게 확인되었습니다.

현재 승인된 치료법의 한계와 연구용 돌연변이 IDH1/2 억제제에 대한 개념 증명을 입증하는 고무적인 초기 임상 데이터를 고려할 때 돌연변이 IDH는 이제 암 연구, 특히 AML에서 큰 관심을 받는 치료 표적입니다.

IDH 돌연변이가 다른 돌연변이와 협력하여 골수성 악성종양에서 발암을 개시하고 유도할 수 있다는 증거가 있습니다. 높은 수준의 2-하이드록시글루타레이트(2-HG, 유전자 돌연변이의 결과)는 세포 후생유전학적 상태를 조절하는 단백질인 히스톤 및 DNA 데메틸라제를 포함한 αKG 의존성 디옥시게나제를 억제하는 것으로 나타났습니다. 염색질 구조에 대한 효과를 통해 암을 촉진하는 2-HG와 일치하여 IDH 돌연변이가 있는 종양은 CpG 섬 메틸화 표현형을 나타냅니다. 보다 최근의 연구는 돌연변이 IDH 효소의 과발현이 히스톤 및 DNA 과메틸화를 유도할 수 있을 뿐만 아니라 세포 분화를 차단할 수 있음을 보여주었습니다. 함께, 이러한 데이터는 암 관련 IDH 돌연변이가 종양 개시 및 진행에 기여하는 후생적 변형을 통해 세포 분화의 차단을 유도할 수 있으며 따라서 돌연변이 IDH를 표적으로 하는 약제의 임상 평가를 뒷받침할 수 있음을 시사합니다.

AML에서 돌연변이의 기원은 M1- 또는 M3-AML 환자로부터 시퀀싱된 게놈의 클론 진화를 조사하고 이를 건강한 지원자의 조혈 줄기/전구 세포(HSPC)와 비교함으로써 탐구되었습니다. 6개의 유전자가 M1 대 M3 게놈(NPM1, DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2 및 ASXL1)에서 통계적으로 더 높은 돌연변이 빈도를 갖는 것으로 밝혀졌는데, 이는 그들이 협력 이벤트라기보다는 시작하고 있음을 시사합니다. 또한, 이들 유전자 모두는 염색질 변형에서 역할을 하는 것으로 나타났으며, 이는 후생유전학적 변경이 종양 형성을 시작하는 기능을 할 수 있음을 시사합니다.

새로 진단된 AML을 표준 화학요법으로 치료하는 동안 일련의 2-HG 수치를 전향적으로 평가한 결과, 2-HG 수치와 돌연변이된 IDH 대립유전자 부하가 치료에 대한 반응과 함께 감소했지만 요법이 실패함에 따라 다시 상승하기 시작했습니다.

AML에서 IDH 돌연변이의 예후 영향은 계속 조사 중이며 연구마다 다릅니다.

이 연구 프로젝트에서 저자는 다음을 목표로 합니다.

1. 급성 골수성 백혈병에서 IDH1/2 돌연변이의 유병률과 유형을 정의합니다.
2. IDH1/2 돌연변이 환자에서 유전자형-표현형 관계를 정의합니다.
3. IDH1/2 돌연변이와 AML의 다른 발암성 돌연변이 간의 관계를 정의하고 질병의 클론 진화를 설명합니다(질병 재발 시 유전자형 평가 포함).
4. 현재 이용 가능한 치료법으로 치료받은 AML이 있는 IDH1/2 돌연변이 환자의 임상 결과를 설명합니다.