Prævalens og klinisk effekt af IDH1/2-mutationer hos patienter med akut myeloid leukæmi (Euro_IDH_AML)

Blandt de mest bemærkelsesværdige cancergenom-dækkende sekventeringsopdagelser i de senere år var fundet af mutationshot-spots i isocitrat dehydrogenase (IDH) generne i grad II/III astrocytomer og oligodendrogliomer og i sekundære glioblastomer. Dette blev hurtigt efterfulgt af identifikation af tilbagevendende IDH1/2-mutationer i myeloide neoplasmer (MN), herunder akut myeloid leukæmi (AML), myelodysplastiske syndromer (MDS) og myeloproliferative neoplasmer (MPN).

Mutant IDH er nu et terapeutisk mål af stor interesse i kræftforskning, især i AML, givet begrænsningerne af nuværende godkendte terapier og de opmuntrende tidlige kliniske data, der demonstrerer proof of concept for forsøgsmutante IDH1/2-hæmmere.

Der er beviser, der tyder på, at IDH-mutationer kan samarbejde med andre mutationer for at initiere og drive onkogenese i myeloid malignitet. Høje niveauer af 2-hydroxyglutarat (2-HG, som et resultat af genmutation) har vist sig at hæmme αKG-afhængige dioxygenaser, herunder histon- og DNA-demethylaser, proteiner, der regulerer cellulær epigenetisk status. I overensstemmelse med 2-HG, der fremmer cancer via en effekt på kromatinstrukturen, viser tumorer, der huser IDH-mutationer, en CpG-ø-methylator-fænotype. Nyere undersøgelser har vist, at overekspression af mutante IDH-enzymer kan inducere histon- og DNA-hypermethylering samt blokere cellulær differentiering. Tilsammen tyder disse data på, at cancerassocierede IDH-mutationer kan inducere en blokering af cellulær differentiering gennem epigenetiske modifikationer, som bidrager til tumorinitiering og -progression og dermed understøtter den kliniske evaluering af midler målrettet mod mutant IDH

Oprindelsen af ​​mutationer i AML blev undersøgt ved at undersøge den klonale udvikling af genomer sekventeret fra patienter med M1- eller M3-AML og sammenligne dem med hæmatopoietiske stam-/progenitorceller (HSPC'er) fra raske frivillige. Seks gener viste sig at have statistisk højere mutationsfrekvenser i M1 versus M3-genomer (NPM1, DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2 og ASXL1), hvilket tyder på, at de initierer snarere end samarbejdende begivenheder. Desuden har alle disse gener vist sig at spille en rolle i kromatinmodifikation, hvilket tyder på, at epigenetiske ændringer kan fungere til at initiere tumorigenese.

Prospektiv evaluering af serielle 2-HG-niveauer under behandling af nyligt diagnosticeret AML behandlet med standardkemoterapi afslørede, at både 2-HG-niveau og muteret IDH-allelbyrde faldt med respons på behandlingen, men begyndte at stige igen, da behandlingen mislykkedes.

Den prognostiske virkning af IDH-mutationer i AML er under fortsat undersøgelse og varierer på tværs af undersøgelser

I dette forskningsprojekt sigter forfatterne:

1. At definere prævalensen og typen af ​​IDH1/2-mutationer i akutte myeloid leukæmier.
2. At definere genotype-fænotype forhold i IDH1/2 muterede patienter.
3. At definere relationer mellem IDH1/2-mutationer og andre onkogene mutationer i AML, samt at beskrive klonal udvikling af sygdommen (inklusive evaluering af genotype ved sygdomstilbagefald).
4. At beskrive det kliniske resultat af IDH1/2 muterede patienter med AML behandlet med aktuelt tilgængelige behandlinger.