IDH1/2-mutaatioiden esiintyvyys ja kliininen vaikutus potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia (Euro_IDH_AML)

Yksi merkittävimmistä syövän genomin laajuisista sekvensointilöydöistä viime vuosina oli mutaatiopisteiden löytäminen isositraattidehydrogenaasi (IDH) -geeneissä asteen II/III astrosytoomissa ja oligodendroglioomissa sekä sekundaarisissa glioblastoomissa. Tätä seurasi nopeasti toistuvien IDH1/2-mutaatioiden tunnistaminen myeloidisissa kasvaimissa (MN), mukaan lukien akuutti myelooinen leukemia (AML), myelodysplastiset oireyhtymät (MDS) ja myeloproliferatiiviset kasvaimet (MPN).

Mutantti IDH on nyt terapeuttinen kohde, joka herättää suurta mielenkiintoa syöpätutkimuksessa, erityisesti AML:ssä, kun otetaan huomioon nykyisten hyväksyttyjen hoitojen rajoitukset ja rohkaisevat varhaiset kliiniset tiedot, jotka osoittavat todisteita tutkittavien IDH1/2-inhibiittoreiden konseptista.

On näyttöä siitä, että IDH-mutaatiot voivat toimia yhteistyössä muiden mutaatioiden kanssa käynnistääkseen ja ohjatakseen onkogeneesiä myelooisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa. Korkeiden 2-hydroksiglutaraatin (2-HG, geenimutaation seurauksena) tasojen on osoitettu inhiboivan αKG-riippuvaisia ​​dioksigenaaseja, mukaan lukien histoni- ja DNA-demetylaasit, proteiinit, jotka säätelevät solun epigeneettistä tilaa. Yhdenmukaisesti sen kanssa, että 2-HG edistää syöpää kromatiinin rakenteeseen vaikuttamalla, IDH-mutaatioita sisältävillä kasvaimilla on CpG-saarimetylaattorifenotyyppi. Uusimmat tutkimukset ovat osoittaneet, että mutanttien IDH-entsyymien yli-ilmentyminen voi indusoida histonin ja DNA:n hypermetylaatiota sekä estää solujen erilaistumista. Yhdessä nämä tiedot viittaavat siihen, että syöpään liittyvät IDH-mutaatiot voivat indusoida solujen erilaistumisen eston epigeneettisten modifikaatioiden kautta, mikä edistää kasvaimen alkamista ja etenemistä ja tukee siten mutantti-IDH:hen kohdistuvien aineiden kliinistä arviointia.

Mutaatioiden alkuperää AML:ssä tutkittiin tutkimalla M1- tai M3-AML-potilailta sekvensoitujen genomien kloonista kehitystä ja vertaamalla niitä terveiden vapaaehtoisten hematopoieettisiin kanta-/progenitorisoluihin (HSPC). Kuudella geenillä havaittiin olevan tilastollisesti korkeampi mutaatiofrekvenssi M1-genomeissa verrattuna M3-genomeihin (NPM1, DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2 ja ASXL1), mikä viittaa siihen, että ne käynnistävät pikemminkin kuin yhteistyötapahtumia. Lisäksi kaikilla näillä geeneillä on osoitettu olevan rooli kromatiinin modifikaatiossa, mikä viittaa siihen, että epigeneettiset muutokset voivat toimia tuumorigeneesin käynnistämisessä.

Sarjaisten 2-HG-tasojen tuleva arviointi äskettäin diagnosoidun AML:n hoidon aikana, jota hoidettiin tavallisella kemoterapialla, paljasti, että sekä 2-HG-taso että mutatoituneiden IDH-alleelitaakka vähenivät hoitovasteen myötä, mutta alkoivat taas nousta hoidon epäonnistuessa.

IDH-mutaatioiden ennustevaikutusta AML:ssä tutkitaan jatkuvasti ja se vaihtelee tutkimusten välillä

Tässä tutkimusprojektissa kirjoittajien tavoitteena on:

1. IDH1/2-mutaatioiden esiintyvyyden ja tyypin määrittäminen akuuteissa myelooisissa leukemioissa.
2. Genotyyppi-fenotyyppi-suhteen määrittäminen IDH1/2-mutatoituneilla potilailla.
3. Määritellä IDH1/2-mutaatioiden ja muiden AML:n onkogeenisten mutaatioiden välisiä suhteita sekä kuvata taudin kloonista kehitystä (mukaan lukien genotyypin arviointi taudin uusiutuessa).
4. Kuvaamaan tällä hetkellä saatavilla olevilla hoidoilla hoidettujen IDH1/2-mutatoituneiden AML-potilaiden kliinisiä tuloksia.