Prevalencia y efecto clínico de las mutaciones IDH1/2 en pacientes con leucemia mieloide aguda (Euro_IDH_AML)
Prevalencia, correlación con otros genes mutantes y efecto clínico de las mutaciones IDH1/2 en pacientes con leucemia mieloide aguda. La Alianza Europea de Investigación IDH
Entre los descubrimientos más notables de la secuenciación del genoma completo del cáncer en los últimos años se encuentra el hallazgo de puntos críticos de mutación en los genes de isocitrato deshidrogenasa (IDH) en astrocitomas y oligodendrogliomas de grado II/III y en glioblastomas secundarios. A esto le siguió rápidamente la identificación de mutaciones IDH1/2 recurrentes en neoplasias mieloides (MN), incluida la leucemia mieloide aguda (AML). La IDH mutante es ahora un objetivo terapéutico de gran interés en la investigación del cáncer, especialmente en la AML, dadas las limitaciones de las terapias aprobadas actualmente y los datos clínicos preliminares alentadores que demuestran la prueba de concepto para los inhibidores IDH1/2 mutantes en investigación.
El origen de las mutaciones en la LMA se exploró investigando la evolución clonal de genomas secuenciados de pacientes con LMA M1 o M3 y comparándolos con células madre/progenitoras hematopoyéticas (HSPC) de voluntarios sanos. Se encontró que seis genes tenían frecuencias de mutación estadísticamente más altas en los genomas M1 versus M3 (NPM1, DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2 y ASXL1), lo que sugiere que están iniciando eventos en lugar de cooperar. La evaluación prospectiva de los niveles seriados de 2-HG durante el tratamiento de la LMA recién diagnosticada tratada con quimioterapia estándar reveló que tanto el nivel de 2-HG como la carga del alelo IDH mutado disminuyeron con la respuesta al tratamiento, pero comenzaron a aumentar nuevamente cuando la terapia fracasó.
El impacto pronóstico de las mutaciones de IDH en la AML está bajo investigación continua y varía entre los estudios. En este proyecto de investigación, los autores tienen como objetivo a) definir la prevalencia y el tipo de mutaciones IDH1/2 en pacientes con LMA; b) definir las relaciones entre las mutaciones IDH1/2 y otras mutaciones oncogénicas en la LMA, así como describir la evolución clonal de la enfermedad yc) describir la evolución clínica de los pacientes con LMA mutados en IDH1/2 tratados con los tratamientos actualmente disponibles.
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
Entre los descubrimientos más notables de la secuenciación del genoma completo del cáncer en los últimos años se encuentra el hallazgo de puntos críticos de mutación en los genes de isocitrato deshidrogenasa (IDH) en astrocitomas y oligodendrogliomas de grado II/III y en glioblastomas secundarios. A esto le siguió rápidamente la identificación de mutaciones IDH1/2 recurrentes en neoplasias mieloides (MN), incluida la leucemia mieloide aguda (AML), los síndromes mielodisplásicos (MDS) y las neoplasias mieloproliferativas (MPN).
La IDH mutante es ahora un objetivo terapéutico de gran interés en la investigación del cáncer, especialmente en la AML, dadas las limitaciones de las terapias aprobadas actualmente y los datos clínicos preliminares alentadores que demuestran la prueba de concepto para los inhibidores IDH1/2 mutantes en investigación.
Hay evidencia que sugiere que las mutaciones de IDH pueden cooperar con otras mutaciones para iniciar e impulsar la oncogénesis en las neoplasias malignas mieloides. Se ha demostrado que los niveles altos de 2-hidroxiglutarato (2-HG, como resultado de una mutación genética) inhiben las dioxigenasas dependientes de αKG, incluidas las histonas y las ADN desmetilasas, proteínas que regulan el estado epigenético celular. De acuerdo con la promoción del cáncer por 2-HG a través de un efecto sobre la estructura de la cromatina, los tumores que albergan mutaciones de IDH muestran un fenotipo metilador de isla CpG. Estudios más recientes han demostrado que la sobreexpresión de enzimas IDH mutantes puede inducir la hipermetilación de histonas y ADN, así como bloquear la diferenciación celular. Juntos, estos datos sugieren que las mutaciones de IDH asociadas con el cáncer pueden inducir un bloqueo en la diferenciación celular a través de modificaciones epigenéticas, lo que contribuye a la iniciación y progresión del tumor y, por lo tanto, respalda la evaluación clínica de agentes dirigidos a la IDH mutante.
El origen de las mutaciones en la LMA se exploró investigando la evolución clonal de genomas secuenciados de pacientes con LMA M1 o M3 y comparándolos con células madre/progenitoras hematopoyéticas (HSPC) de voluntarios sanos. Se encontró que seis genes tenían frecuencias de mutación estadísticamente más altas en los genomas M1 versus M3 (NPM1, DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2 y ASXL1), lo que sugiere que están iniciando eventos en lugar de cooperar. Además, se ha demostrado que todos estos genes desempeñan un papel en la modificación de la cromatina, lo que sugiere que las alteraciones epigenéticas pueden funcionar para iniciar la tumorigénesis.
La evaluación prospectiva de los niveles seriados de 2-HG durante el tratamiento de la LMA recién diagnosticada tratada con quimioterapia estándar reveló que tanto el nivel de 2-HG como la carga del alelo IDH mutado disminuyeron con la respuesta al tratamiento, pero comenzaron a aumentar nuevamente cuando la terapia fracasó.
El impacto pronóstico de las mutaciones de IDH en la AML está bajo investigación continua y varía entre los estudios.
En este proyecto de investigación, los autores pretenden:
- Definir la prevalencia y el tipo de mutaciones IDH1/2 en las leucemias mieloides agudas.
- Definir la relación genotipo-fenotipo en pacientes mutados en IDH1/2.
- Definir relaciones entre mutaciones IDH1/2 y otras mutaciones oncogénicas en AML, así como describir la evolución clonal de la enfermedad (incluida la evaluación del genotipo en la recaída de la enfermedad).
- Describir el resultado clínico de los pacientes con AML mutados en IDH1/2 tratados con los tratamientos actualmente disponibles.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Milano, Italia
- Reclutamiento
- Istituto Clinico Humanitas
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Contacto:
- Marilena Bicchieri, PhD
- Número de teléfono: +39 +390282247668
- Correo electrónico: marilena.bichieri@cancercenter.humanitas.it
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 18 años
- Diagnóstico de LMA Según criterios de clasificación de la OMS de 2016
- Capacidad para dar consentimiento informado de acuerdo con ICH/EU GCP y regulaciones nacionales/locales.
Criterio de exclusión:
- Falta de consentimiento informado por escrito
- Falta de muestras biológicas (sangre, aspirado de médula ósea)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Grupo
- Perspectivas temporales: Futuro
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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LMA con mutación IDH1
Pacientes afectados con LMA y portadores de mutaciones IDH1
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LMA con mutación IDH2
Pacientes afectados con LMA y portadores de mutaciones IDH2
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LMA no mutada IDH1/2
Pacientes afectados con LMA sin mutaciones IDH1/2
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Prevalencia de mutaciones IDH1/2 en pacientes con LMA
Periodo de tiempo: 2016-2020
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El estado mutacional de IDH1/2 se analizará en todos los centros mediante NGS o secuenciación de Sanger en muestras obtenidas de pacientes afectados con LMA inscritos en el estudio con el objetivo de proporcionar información sobre la prevalencia y el tipo de mutaciones de IDH1/2.
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2016-2020
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Correlaciones genotipo-fenotipo en pacientes con LMA que portan mutaciones IDH1/2
Periodo de tiempo: 2016-2020
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Los datos obtenidos de la secuenciación de genes específicos se correlacionarán con variables clínicas y hematológicas de interés (es decir, factores demográficos, categoría de la OMS 2016, citogenética, presencia de anomalías moleculares recurrentes, respuesta al tratamiento, supervivencia general, supervivencia libre de enfermedad) para identificar asociaciones específicas. entre genotipo y fenotipo de enfermedad)
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2016-2020
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Supervivencia global en pacientes con LMA portadores de mutaciones IDH1/2
Periodo de tiempo: 2016-2020
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Se llevarán a cabo análisis específicos para describir la supervivencia global de la LMA con mutaciones IDH1/2 con los tratamientos actualmente disponibles.
Además, se realizará una comparación entre la supervivencia de los pacientes con mutación de IDH frente a los pacientes sin mutación de IDH.
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2016-2020
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Francesc Sole, MD, Josep Carreras Leukaemia Research Institute
- Investigador principal: Joana Desterro, Instituto Portugues de Oncologia de Lisboa
- Investigador principal: Klaus Metzeler, Laboratory for Leukemia Diagnostics. University of Munich
- Investigador principal: Pau Montesinos, Hematology Department. Hospital Universitari i Politècnic La Fe
- Investigador principal: Jorge Sierra, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Autonomous University of Barcelona, Spain
- Silla de estudio: Matteo Della Porta, MD, Humanitas Research Hospital
- Investigador principal: Maria Teresa Voso, Fondazione GIMEMA - Franco Mandelli Onlus
- Investigador principal: Christoph Roellig, Technische Universität Dresden | TUD · Medical Clinic
- Investigador principal: Lisa Pleyer, Salzburg Cancer Reasearch Institute (SCRI), Cancer Cluster Salzburg (CCS)
- Investigador principal: Moritz Middeke, Technische Universität Dresden | TUD · Medical Clinic
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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- ONC/OSS-04/2016
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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