Prevalenza ed effetto clinico delle mutazioni IDH1/2 in pazienti con leucemia mieloide acuta (Euro_IDH_AML)

Tra le più importanti scoperte sul sequenziamento dell'intero genoma del cancro negli ultimi anni c'è stata la scoperta di hot-spot di mutazione nei geni dell'isocitrato deidrogenasi (IDH) negli astrocitomi e negli oligodendrogliomi di grado II/III e nei glioblastomi secondari. Questo è stato rapidamente seguito dall'identificazione di mutazioni IDH1/2 ricorrenti nelle neoplasie mieloidi (MN), tra cui leucemia mieloide acuta (AML), sindromi mielodisplastiche (MDS) e neoplasie mieloproliferative (MPN).

L'IDH mutante è ora un bersaglio terapeutico di grande interesse nella ricerca sul cancro, specialmente nell'AML, dati i limiti delle attuali terapie approvate e gli incoraggianti dati clinici iniziali che dimostrano la prova del concetto per gli inibitori IDH1 / 2 mutanti sperimentali.

Esistono prove che suggeriscono che le mutazioni IDH possono cooperare con altre mutazioni per avviare e guidare l'oncogenesi nelle neoplasie mieloidi. È stato dimostrato che alti livelli di 2-idrossiglutarato (2-HG, come risultato della mutazione genetica) inibiscono le diossigenasi αKG-dipendenti tra cui istone e DNA demetilasi, proteine ​​che regolano lo stato epigenetico cellulare. Coerentemente con 2-HG che promuove il cancro attraverso un effetto sulla struttura della cromatina, i tumori che ospitano mutazioni IDH mostrano un fenotipo metilatore dell'isola CpG. Studi più recenti hanno dimostrato che la sovraespressione degli enzimi IDH mutanti può indurre l'ipermetilazione dell'istone e del DNA, nonché bloccare la differenziazione cellulare. Insieme, questi dati suggeriscono che le mutazioni IDH associate al cancro possono indurre un blocco nella differenziazione cellulare attraverso modificazioni epigenetiche, che contribuiscono all'inizio e alla progressione del tumore, e quindi supportano la valutazione clinica degli agenti mirati all'IDH mutante

L'origine delle mutazioni nell'AML è stata esplorata studiando l'evoluzione clonale dei genomi sequenziati da pazienti con M1- o M3-AML e confrontandoli con cellule staminali/progenitrici ematopoietiche (HSPC) di volontari sani. È stato scoperto che sei geni hanno frequenze di mutazione statisticamente più elevate nei genomi M1 rispetto a M3 (NPM1, DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2 e ASXL1), suggerendo che stanno iniziando eventi piuttosto che collaborando. Inoltre, è stato dimostrato che tutti questi geni svolgono un ruolo nella modificazione della cromatina, suggerendo che le alterazioni epigenetiche possono funzionare per avviare la tumorigenesi.

La valutazione prospettica dei livelli seriali di 2-HG durante il trattamento della leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi trattata con chemioterapia standard ha rivelato che sia il livello di 2-HG che il carico di allele IDH mutato diminuivano con la risposta al trattamento, ma ricominciavano a salire quando la terapia falliva.

L'impatto prognostico delle mutazioni IDH nell'AML è oggetto di continue indagini e varia tra gli studi

In questo progetto di ricerca, gli autori mirano a:

1. Per definire la prevalenza e il tipo di mutazioni IDH1/2 nelle leucemie mieloidi acute.
2. Definire la relazione genotipo-fenotipo in pazienti con mutazione IDH1/2.
3. Definire le relazioni tra le mutazioni IDH1/2 e altre mutazioni oncogeniche nell'AML, nonché descrivere l'evoluzione clonale della malattia (inclusa la valutazione del genotipo alla ricaduta della malattia).
4. Descrivere l'esito clinico di pazienti con mutazione IDH1/2 affetti da AML trattati con i trattamenti attualmente disponibili.