Распространенность и клинический эффект мутаций IDH1/2 у пациентов с острым миелоидным лейкозом (Euro_IDH_AML)

Среди наиболее заметных открытий секвенирования всего генома рака в последние годы было обнаружение горячих точек мутаций в генах изоцитратдегидрогеназы (IDH) в астроцитомах II/III степени и олигодендроглиомах, а также во вторичных глиобластомах. За этим вскоре последовала идентификация рецидивирующих мутаций IDH1/2 при миелоидных новообразованиях (МН), включая острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластические синдромы (МДС) и миелопролиферативные новообразования (МПН).

Мутантный IDH в настоящее время является терапевтической мишенью, представляющей большой интерес в исследованиях рака, особенно в ОМЛ, учитывая ограничения текущих утвержденных методов лечения и обнадеживающие ранние клинические данные, демонстрирующие доказательство концепции исследуемых мутантных ингибиторов IDH1/2.

Имеются данные, позволяющие предположить, что мутации IDH могут взаимодействовать с другими мутациями, чтобы инициировать и управлять онкогенезом при миелоидных злокачественных новообразованиях. Было показано, что высокие уровни 2-гидроксиглутарата (2-HG в результате генной мутации) ингибируют αKG-зависимые диоксигеназы, включая гистоновые и ДНК-деметилазы, белки, которые регулируют клеточный эпигенетический статус. В соответствии с тем, что 2-HG способствует раку посредством воздействия на структуру хроматина, опухоли, несущие мутации IDH, демонстрируют фенотип метилатора CpG-островков. Более поздние исследования показали, что сверхэкспрессия мутантных ферментов IDH может вызывать гиперметилирование гистонов и ДНК, а также блокировать клеточную дифференцировку. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что связанные с раком мутации IDH могут вызывать блокирование клеточной дифференцировки за счет эпигенетических модификаций, что способствует инициации и прогрессированию опухоли, и, таким образом, подтверждают клиническую оценку агентов, нацеленных на мутантный IDH.

Происхождение мутаций при ОМЛ изучалось путем изучения клональной эволюции геномов, секвенированных у пациентов с М1- или М3-ОМЛ, и сравнения их с гемопоэтическими стволовыми/прогениторными клетками (ГСК) здоровых добровольцев. Было обнаружено, что шесть генов имеют статистически более высокие частоты мутаций в геномах M1 по сравнению с M3 (NPM1, DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2 и ASXL1), что позволяет предположить, что они инициируют, а не взаимодействуют события. Кроме того, было показано, что все эти гены играют роль в модификации хроматина, предполагая, что эпигенетические изменения могут функционировать для инициации онкогенеза.

Проспективная оценка серийных уровней 2-HG во время лечения вновь диагностированного ОМЛ, получавшего стандартную химиотерапию, показала, что как уровень 2-HG, так и количество мутировавших аллелей IDH снижались в ответ на лечение, но снова начинали расти, когда терапия была неэффективной.

Прогностическое влияние мутаций IDH на ОМЛ продолжает изучаться и различается в разных исследованиях.

В этом исследовательском проекте авторы преследуют следующие цели:

1. Определить распространенность и тип мутаций IDH1/2 при острых миелоидных лейкозах.
2. Определить взаимосвязь генотип-фенотип у пациентов с мутацией IDH1/2.
3. Установить связь между мутациями IDH1/2 и другими онкогенными мутациями при ОМЛ, а также описать клональную эволюцию заболевания (включая оценку генотипа при рецидиве заболевания).
4. Описать клинический исход у пациентов с ОМЛ с мутацией IDH1/2, получавших доступные в настоящее время методы лечения.