Prevalentie en klinisch effect van IDH1/2-mutaties bij patiënten met acute myeloïde leukemie (Euro_IDH_AML)

Een van de meest opvallende ontdekkingen op het gebied van genoombrede sequentiebepaling van kanker in de afgelopen jaren was de vondst van mutatie-hotspots in de isocitraatdehydrogenase (IDH) -genen in graad II / III astrocytomen en oligodendrogliomen en in secundaire glioblastomen. Dit werd snel gevolgd door de identificatie van terugkerende IDH1/2-mutaties in myeloïde neoplasmata (MN), waaronder acute myeloïde leukemie (AML), myelodysplastische syndromen (MDS) en myeloproliferatieve neoplasmata (MPN).

Mutant IDH is nu een therapeutisch doelwit van groot belang in kankeronderzoek, vooral in AML, gezien de beperkingen van de huidige goedgekeurde therapieën en de bemoedigende vroege klinische gegevens die het proof-of-concept aantonen voor experimentele mutante IDH1/2-remmers.

Er zijn aanwijzingen dat IDH-mutaties kunnen samenwerken met andere mutaties om oncogenese bij myeloïde maligniteiten te initiëren en aan te sturen. Van hoge niveaus van 2-hydroxyglutaraat (2-HG, als resultaat van genmutatie) is aangetoond dat het αKG-afhankelijke dioxygenasen remt, waaronder histon en DNA-demethylasen, eiwitten die de cellulaire epigenetische status reguleren. In overeenstemming met het feit dat 2-HG kanker bevordert via een effect op de chromatinestructuur, vertonen tumoren met IDH-mutaties een CpG-eilandmethylatorfenotype. Meer recente studies hebben aangetoond dat overexpressie van mutante IDH-enzymen histon- en DNA-hypermethylering kan induceren, evenals cellulaire differentiatie kan blokkeren. Samen suggereren deze gegevens dat kanker-geassocieerde IDH-mutaties een blokkade in cellulaire differentiatie kunnen veroorzaken door middel van epigenetische modificaties, wat bijdraagt ​​​​aan de initiatie en progressie van tumoren, en ondersteunen zo de klinische evaluatie van middelen die gericht zijn op mutant IDH.

De oorsprong van mutaties in AML werd onderzocht door de klonale evolutie van genomen van patiënten met M1- of M3-AML te onderzoeken en deze te vergelijken met hematopoëtische stamcellen/voorlopercellen (HSPC's) van gezonde vrijwilligers. Zes genen bleken statistisch hogere mutatiefrequenties te hebben in M1- versus M3-genomen (NPM1, DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2 en ASXL1), wat suggereert dat ze gebeurtenissen initiëren in plaats van samenwerken. Bovendien is aangetoond dat al deze genen een rol spelen bij chromatine-modificatie, wat suggereert dat epigenetische veranderingen kunnen functioneren om tumorigenese te initiëren.

Prospectieve evaluatie van seriële 2-HG-niveaus tijdens de behandeling van nieuw gediagnosticeerde AML behandeld met standaardchemotherapie onthulde dat zowel het 2-HG-niveau als de gemuteerde IDH-allelbelasting afnam met de respons op de behandeling, maar weer begon te stijgen toen de therapie faalde.

De prognostische impact van IDH-mutaties in AML wordt voortdurend onderzocht en verschilt per onderzoek

In dit onderzoeksproject streven de auteurs naar:

1. Om de prevalentie en het type IDH1/2-mutaties bij acute myeloïde leukemieën te definiëren.
2. De genotype-fenotype-relatie definiëren bij IDH1/2-gemuteerde patiënten.
3. Om relaties tussen IDH1/2-mutaties en andere oncogene mutaties in AML te definiëren, evenals om de klonale evolutie van de ziekte te beschrijven (inclusief de evaluatie van het genotype bij terugval van de ziekte).
4. Om de klinische uitkomst te beschrijven van IDH1/2-gemuteerde patiënten met AML die werden behandeld met momenteel beschikbare behandelingen.