Prevalence a klinický účinek mutací IDH1/2 u pacientů s akutní myeloidní leukémií (Euro_IDH_AML)

Mezi nejpozoruhodnější objevy sekvenování v celém genomu rakoviny v posledních letech patřil nález mutačních hot-spotů v genech isocitrátdehydrogenázy (IDH) u astrocytomů a oligodendrogliomů stupně II/III a u sekundárních glioblastomů. Poté rychle následovala identifikace rekurentních IDH1/2 mutací v myeloidních novotvarech (MN), včetně akutní myeloidní leukémie (AML), myelodysplastických syndromů (MDS) a myeloproliferativních novotvarů (MPN).

Mutantní IDH je nyní terapeutickým cílem velkého zájmu ve výzkumu rakoviny, zejména u AML, vzhledem k omezením současných schválených terapií a povzbudivým časným klinickým údajům demonstrujícím důkaz konceptu zkoumaných mutantních inhibitorů IDH1/2.

Existují důkazy, které naznačují, že mutace IDH mohou spolupracovat s jinými mutacemi na zahájení a řízení onkogeneze u myeloidních malignit. Ukázalo se, že vysoké hladiny 2-hydroxyglutarátu (2-HG, jako výsledek genové mutace) inhibují αKG-dependentní dioxygenázy včetně histonů a DNA demetyláz, proteinů, které regulují buněčný epigenetický stav. V souladu s rakovinou podporující 2-HG prostřednictvím účinku na strukturu chromatinu vykazují nádory obsahující mutace IDH fenotyp metylátoru CpG ostrovů. Novější studie ukázaly, že nadměrná exprese mutantních enzymů IDH může vyvolat hypermetylaci histonů a DNA a také blokovat buněčnou diferenciaci. Tyto údaje společně naznačují, že mutace IDH spojené s rakovinou mohou indukovat blok v buněčné diferenciaci prostřednictvím epigenetických modifikací, což přispívá k iniciaci a progresi nádoru, a tak podporuje klinické hodnocení látek cílených na mutantní IDH.

Původ mutací v AML byl zkoumán zkoumáním klonální evoluce genomů sekvenovaných od pacientů s M1- nebo M3-AML a jejich porovnáním s hematopoetickými kmenovými/progenitorovými buňkami (HSPC) od zdravých dobrovolníků. Bylo zjištěno, že šest genů má statisticky vyšší frekvence mutací v genomech M1 oproti M3 (NPM1, DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2 a ASXL1), což naznačuje, že spíše iniciují než spolupracující události. Kromě toho se ukázalo, že všechny tyto geny hrají roli v modifikaci chromatinu, což naznačuje, že epigenetické změny mohou fungovat k zahájení tumorigeneze.

Prospektivní hodnocení sériových hladin 2-HG během léčby nově diagnostikované AML léčené standardní chemoterapií odhalilo, že jak hladina 2-HG, tak zátěž mutovaných alel IDH se snižovaly s odpovědí na léčbu, ale začaly znovu stoupat, protože terapie selhala.

Prognostický dopad mutací IDH u AML se neustále zkoumá a v různých studiích se liší

V tomto výzkumném projektu si autoři kladou za cíl:

1. Definovat prevalenci a typ mutací IDH1/2 u akutních myeloidních leukémií.
2. Definovat vztah genotyp-fenotyp u pacientů s mutací IDH1/2.
3. Definovat vztahy mezi mutacemi IDH1/2 a jinými onkogenními mutacemi u AML a také popsat klonální evoluci onemocnění (včetně hodnocení genotypu při relapsu onemocnění).
4. Popsat klinický výsledek pacientů s mutací IDH1/2 s AML léčených v současnosti dostupnou léčbou.