Częstość występowania i efekt kliniczny mutacji IDH1/2 u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (Euro_IDH_AML)

Jednym z najbardziej znaczących odkryć w zakresie sekwencjonowania całego genomu nowotworu w ostatnich latach było odkrycie gorących punktów mutacji w genach dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH) w gwiaździakach i skąpodrzewiakach stopnia II/III oraz w glejakach wtórnych. Wkrótce po tym nastąpiła identyfikacja nawracających mutacji IDH1/2 w nowotworach szpikowych (MN), w tym ostrej białaczce szpikowej (AML), zespołach mielodysplastycznych (MDS) i nowotworach mieloproliferacyjnych (MPN).

Zmutowany IDH jest obecnie celem terapeutycznym cieszącym się dużym zainteresowaniem w badaniach nad rakiem, zwłaszcza w AML, biorąc pod uwagę ograniczenia obecnie zatwierdzonych terapii i zachęcające wczesne dane kliniczne potwierdzające słuszność koncepcji eksperymentalnych zmutowanych inhibitorów IDH1/2.

Istnieją dowody sugerujące, że mutacje IDH mogą współpracować z innymi mutacjami w inicjowaniu i kierowaniu onkogenezą w nowotworach szpiku. Wykazano, że wysoki poziom 2-hydroksyglutaranu (2-HG, w wyniku mutacji genu) hamuje dioksygenazy zależne od αKG, w tym demetylazy histonów i DNA, białka regulujące stan epigenetyczny komórek. Zgodnie z 2-HG promującym raka poprzez wpływ na strukturę chromatyny, guzy niosące mutacje IDH wykazują fenotyp metylatora wyspy CpG. Nowsze badania wykazały, że nadekspresja zmutowanych enzymów IDH może indukować hipermetylację histonów i DNA, a także blokować różnicowanie komórkowe. Łącznie dane te sugerują, że mutacje IDH związane z rakiem mogą indukować blokowanie różnicowania komórkowego poprzez modyfikacje epigenetyczne, co przyczynia się do inicjacji i progresji nowotworu, a tym samym wspiera kliniczną ocenę środków ukierunkowanych na zmutowane IDH

Pochodzenie mutacji w AML zbadano, badając klonalną ewolucję genomów zsekwencjonowanych od pacjentów z M1- lub M3-AML i porównując je z krwiotwórczymi komórkami macierzystymi/progenitorowymi (HSPC) od zdrowych ochotników. Stwierdzono, że sześć genów ma statystycznie wyższe częstotliwości mutacji w genomach M1 w porównaniu z genomami M3 (NPM1, DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2 i ASXL1), co sugeruje, że raczej inicjują niż współpracują. Ponadto wykazano, że wszystkie te geny odgrywają rolę w modyfikacji chromatyny, co sugeruje, że zmiany epigenetyczne mogą działać w celu zainicjowania nowotworzenia.

Prospektywna ocena seryjnych poziomów 2-HG podczas leczenia nowo zdiagnozowanej AML leczonej standardową chemioterapią wykazała, że ​​zarówno poziom 2-HG, jak i obciążenie zmutowanym allelem IDH zmniejszały się wraz z odpowiedzią na leczenie, ale zaczęły ponownie rosnąć, gdy terapia zawodziła.

Prognostyczny wpływ mutacji IDH w AML jest przedmiotem ciągłych badań i różni się w zależności od badań

W tym projekcie badawczym autorzy mają na celu:

1. Określenie częstości występowania i typu mutacji IDH1/2 w ostrych białaczkach szpikowych.
2. Zdefiniowanie zależności genotyp-fenotyp u pacjentów z mutacją IDH1/2.
3. Zdefiniowanie zależności między mutacjami IDH1/2 a innymi mutacjami onkogennymi w AML, a także opisanie klonalnej ewolucji choroby (w tym ocena genotypu w momencie nawrotu choroby).
4. Aby opisać wyniki kliniczne pacjentów z mutacją IDH1 / 2 z AML leczonych obecnie dostępnymi metodami leczenia.