Prevalência e Efeito Clínico de Mutações IDH1/2 em Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda (Euro_IDH_AML)

Entre as descobertas mais notáveis ​​de sequenciamento do genoma do câncer nos últimos anos, está a descoberta de pontos quentes de mutação nos genes da isocitrato desidrogenase (IDH) em astrocitomas e oligodendrogliomas de grau II/III e em glioblastomas secundários. Isso foi rapidamente seguido pela identificação de mutações IDH1/2 recorrentes em neoplasias mielóides (MN), incluindo leucemia mielóide aguda (AML), síndromes mielodisplásicas (MDS) e neoplasias mieloproliferativas (MPN).

O IDH mutante é agora um alvo terapêutico de grande interesse na pesquisa do câncer, especialmente na LMA, dadas as limitações das terapias atualmente aprovadas e os dados clínicos iniciais encorajadores que demonstram a prova de conceito para inibidores IDH1/2 mutantes em investigação.

Há evidências que sugerem que as mutações do IDH podem cooperar com outras mutações para iniciar e conduzir a oncogênese em malignidades mielóides. Altos níveis de 2-hidroxiglutarato (2-HG, como resultado de mutação genética) mostraram inibir dioxigenases dependentes de αKG, incluindo histona e DNA desmetilases, proteínas que regulam o estado epigenético celular. Consistente com o câncer promotor de 2-HG por meio de um efeito na estrutura da cromatina, os tumores que abrigam mutações IDH exibem um fenótipo metilador da ilha CpG. Estudos mais recentes mostraram que a superexpressão de enzimas IDH mutantes pode induzir a hipermetilação de histonas e DNA, bem como bloquear a diferenciação celular. Juntos, esses dados sugerem que as mutações de IDH associadas ao câncer podem induzir um bloqueio na diferenciação celular por meio de modificações epigenéticas, o que contribui para a iniciação e progressão do tumor e, assim, apoiar a avaliação clínica de agentes direcionados ao IDH mutante

A origem das mutações em AML foi explorada investigando a evolução clonal de genomas sequenciados de pacientes com M1 ou M3-AML e comparando-os com células-tronco/progenitoras hematopoiéticas (HSPCs) de voluntários saudáveis. Descobriu-se que seis genes têm frequências de mutação estatisticamente mais altas nos genomas M1 versus M3 (NPM1, DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2 e ASXL1), sugerindo que eles estão iniciando em vez de eventos cooperativos. Além disso, todos esses genes demonstraram desempenhar um papel na modificação da cromatina, sugerindo que alterações epigenéticas podem funcionar para iniciar a tumorigênese.

A avaliação prospectiva dos níveis seriados de 2-HG durante o tratamento de LMA recém-diagnosticada tratada com quimioterapia padrão revelou que tanto o nível de 2-HG quanto a carga do alelo IDH mutante diminuíram com a resposta ao tratamento, mas começaram a aumentar novamente quando a terapia falhou.

O impacto prognóstico das mutações IDH na LMA está sob investigação contínua e varia entre os estudos

Neste projeto de pesquisa, os autores visam:

1. Definir a prevalência e o tipo de mutações IDH1/2 em leucemias mielóides agudas.
2. Definir a relação genótipo-fenótipo em pacientes com mutação IDH1/2.
3. Definir relações entre mutações IDH1/2 e outras mutações oncogênicas na LMA, bem como descrever a evolução clonal da doença (incluindo a avaliação do genótipo na recaída da doença).
4. Descrever o resultado clínico de pacientes com mutação IDH1/2 com LMA tratados com os tratamentos atualmente disponíveis.