Prävalenz und klinische Wirkung von IDH1/2-Mutationen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (Euro_IDH_AML)

Zu den bemerkenswertesten Entdeckungen bei der genomweiten Sequenzierung von Krebs in den letzten Jahren gehörte der Fund von Mutations-Hotspots in den Isocitrat-Dehydrogenase (IDH)-Genen in Astrozytomen und Oligodendrogliomen Grad II/III sowie in sekundären Glioblastomen. Kurz darauf folgte die Identifizierung rezidivierender IDH1/2-Mutationen in myeloischen Neubildungen (MN), einschließlich akuter myeloischer Leukämie (AML), myelodysplastischen Syndromen (MDS) und myeloproliferativen Neubildungen (MPN).

Mutante IDH ist heute ein therapeutisches Ziel von großem Interesse in der Krebsforschung, insbesondere bei AML, angesichts der Einschränkungen der derzeit zugelassenen Therapien und der ermutigenden frühen klinischen Daten, die den Machbarkeitsnachweis für mutierte IDH1/2-Inhibitoren in der Erprobung zeigen.

Es gibt Hinweise darauf, dass IDH-Mutationen mit anderen Mutationen kooperieren können, um die Onkogenese bei myeloischen Malignomen zu initiieren und voranzutreiben. Hohe Konzentrationen von 2-Hydroxyglutarat (2-HG, als Ergebnis einer Genmutation) hemmen nachweislich αKG-abhängige Dioxygenasen, einschließlich Histon- und DNA-Demethylasen, Proteine, die den zellulären epigenetischen Status regulieren. In Übereinstimmung mit der krebsfördernden Wirkung von 2-HG auf die Chromatinstruktur weisen Tumore mit IDH-Mutationen einen CpG-Insel-Methylator-Phänotyp auf. Neuere Studien haben gezeigt, dass eine Überexpression von mutierten IDH-Enzymen eine Histon- und DNA-Hypermethylierung induzieren sowie die zelluläre Differenzierung blockieren kann. Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass krebsassoziierte IDH-Mutationen eine Blockierung der zellulären Differenzierung durch epigenetische Modifikationen induzieren können, was zur Tumorinitiierung und -progression beiträgt, und unterstützen somit die klinische Bewertung von Wirkstoffen, die auf mutierte IDH abzielen

Der Ursprung von Mutationen bei AML wurde untersucht, indem die klonale Evolution von Genomen untersucht wurde, die von Patienten mit M1- oder M3-AML sequenziert wurden, und diese mit hämatopoetischen Stamm-/Vorläuferzellen (HSPCs) von gesunden Freiwilligen verglichen wurden. Es wurde festgestellt, dass sechs Gene statistisch höhere Mutationshäufigkeiten in M1- als in M3-Genomen aufweisen (NPM1, DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2 und ASXL1), was darauf hindeutet, dass sie eher Ereignisse initiieren als kooperieren. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass alle diese Gene eine Rolle bei der Chromatinmodifikation spielen, was darauf hindeutet, dass epigenetische Veränderungen zur Initiierung der Tumorgenese beitragen können.

Die prospektive Auswertung der seriellen 2-HG-Spiegel während der Behandlung von neu diagnostizierter AML, die mit einer Standard-Chemotherapie behandelt wurden, ergab, dass sowohl der 2-HG-Spiegel als auch die Belastung durch mutierte IDH-Allele mit dem Ansprechen auf die Behandlung abnahmen, aber wieder anzusteigen begannen, als die Therapie fehlschlug.

Die prognostische Auswirkung von IDH-Mutationen bei AML wird weiter untersucht und variiert zwischen den Studien

In diesem Forschungsprojekt zielen die Autoren darauf ab:

1. Definition der Prävalenz und Art von IDH1/2-Mutationen bei akuter myeloischer Leukämie.
2. Um die Genotyp-Phänotyp-Beziehung bei Patienten mit IDH1/2-Mutation zu definieren.
3. Um Beziehungen zwischen IDH1/2-Mutationen und anderen onkogenen Mutationen bei AML zu definieren, sowie um die klonale Evolution der Krankheit zu beschreiben (einschließlich der Bewertung des Genotyps bei Krankheitsrückfall).
4. Beschreibung des klinischen Ergebnisses von Patienten mit AML mit IDH1/2-Mutation, die mit derzeit verfügbaren Behandlungen behandelt werden.