Prevalens og klinisk effekt av IDH1/2-mutasjoner hos pasienter med akutt myeloid leukemi (Euro_IDH_AML)

Blant de mest bemerkelsesverdige kreftgenomomfattende sekvenseringsfunnene de siste årene var funnet av mutasjonshot-spots i isocitrat dehydrogenase (IDH) gener i grad II/III astrocytomer og oligodendrogliomer og i sekundære glioblastomer. Dette ble raskt fulgt av identifikasjon av tilbakevendende IDH1/2-mutasjoner i myeloide neoplasmer (MN), inkludert akutt myeloide leukemi (AML), myelodysplastiske syndromer (MDS) og myeloproliferative neoplasmer (MPN).

Mutant IDH er nå et terapeutisk mål av stor interesse for kreftforskning, spesielt innen AML, gitt begrensningene til gjeldende godkjente terapier og oppmuntrende tidlige kliniske data som viser proof of concept for undersøkelsesmutante IDH1/2-hemmere.

Det er bevis som tyder på at IDH-mutasjoner kan samarbeide med andre mutasjoner for å initiere og drive onkogenese i myeloide maligniteter. Høye nivåer av 2-hydroksiglutarat (2-HG, som et resultat av genmutasjon) har vist seg å hemme αKG-avhengige dioksygenaser inkludert histon- og DNA-demetylaser, proteiner som regulerer cellulær epigenetisk status. I samsvar med 2-HG som fremmer kreft via en effekt på kromatinstrukturen, viser svulster som har IDH-mutasjoner en CpG-øy-metylator-fenotype. Nyere studier har vist at overekspresjon av mutante IDH-enzymer kan indusere histon- og DNA-hypermetylering, samt blokkere cellulær differensiering. Sammen antyder disse dataene at kreftassosierte IDH-mutasjoner kan indusere en blokkering i cellulær differensiering gjennom epigenetiske modifikasjoner, som bidrar til tumorinitiering og progresjon, og dermed støtte den kliniske evalueringen av midler målrettet mot mutant IDH

Opprinnelsen til mutasjoner i AML ble undersøkt ved å undersøke den klonale utviklingen av genomer sekvensert fra pasienter med M1- eller M3-AML og sammenligne dem med hematopoietiske stam-/stamceller (HSPCer) fra friske frivillige. Seks gener ble funnet å ha statistisk høyere mutasjonsfrekvenser i M1 versus M3-genomer (NPM1, DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2 og ASXL1), noe som tyder på at de initierer snarere enn samarbeidende hendelser. Videre har alle disse genene vist seg å spille en rolle i kromatinmodifisering, noe som antyder at epigenetiske endringer kan fungere for å starte tumorigenese.

Prospektiv evaluering av serielle 2-HG-nivåer under behandling av nylig diagnostisert AML behandlet med standard kjemoterapi avslørte at både 2-HG-nivå og mutert IDH-allelbyrde avtok med respons på behandling, men begynte å stige igjen ettersom behandlingen mislyktes.

Den prognostiske effekten av IDH-mutasjoner i AML er under fortsatt etterforskning og varierer på tvers av studier

I dette forskningsprosjektet tar forfatterne sikte på:

1. For å definere prevalensen og typen IDH1/2-mutasjoner ved akutte myeloide leukemier.
2. For å definere genotype-fenotype forhold i IDH1/2 muterte pasienter.
3. Å definere sammenhenger mellom IDH1/2-mutasjoner og andre onkogene mutasjoner i AML, samt å beskrive klonal utvikling av sykdommen (inkludert evaluering av genotype ved sykdomsrelaps).
4. For å beskrive det kliniske resultatet av IDH1/2-muterte pasienter med AML behandlet med tilgjengelige behandlinger.