急性骨髄性白血病患者における IDH1/2 変異の有病率と臨床効果 (Euro_IDH_AML)

近年の最も注目すべきがんゲノム全体の配列決定の発見には、グレード II/III の星状細胞腫と乏突起膠腫、および続発性神経膠芽腫におけるイソクエン酸デヒドロゲナーゼ (IDH) 遺伝子の変異ホットスポットの発見がありました。 これに続いて、急性骨髄性白血病 (AML)、骨髄異形成症候群 (MDS)、および骨髄増殖性腫瘍 (MPN) を含む骨髄性腫瘍 (MN) における再発性 IDH1/2 変異の同定が急速に行われました。

ミュータント IDH は、現在承認されている治療法の限界と、開発中のミュータント IDH1/2 阻害剤の概念実証を示す有望な初期臨床データを考えると、がん研究、特に AML において大きな関心を集めている治療標的です。

IDH 変異が他の変異と協力して、骨髄性悪性腫瘍の発癌を開始および促進する可能性があることを示唆する証拠があります。 高レベルの 2-ヒドロキシグルタレート (遺伝子変異の結果としての 2-HG) は、細胞のエピジェネティックな状態を調節するタンパク質であるヒストンおよび DNA デメチラーゼを含む αKG 依存性ジオキシゲナーゼを阻害することが示されています。 クロマチン構造への影響を介して癌を促進する 2-HG と一致して、IDH 変異を有する腫瘍は CpG アイランド メチル化因子表現型を示します。 最近の研究では、変異型 IDH 酵素の過剰発現がヒストンおよび DNA の高メチル化を誘導し、細胞分化をブロックする可能性があることが示されています。 まとめると、これらのデータは、がん関連 IDH 変異が、腫瘍の発生と進行に寄与するエピジェネティックな修飾を介して細胞分化のブロックを誘導できることを示唆しており、変異型 IDH を標的とする薬剤の臨床評価をサポートしています。

AML の変異の起源は、M1 または M3-AML 患者から配列決定されたゲノムのクローン進化を調査し、それらを健康なボランティアの造血幹/前駆細胞 (HSPC) と比較することによって調査されました。 6 つの遺伝子は、M1 ゲノムと M3 ゲノムで統計的に高い変異頻度を持っていることがわかり (NPM1、DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2、および ASXL1)、それらが協力イベントではなく開始していることを示唆しています。 さらに、これらの遺伝子はすべてクロマチン修飾で役割を果たすことが示されており、エピジェネティックな変化が腫瘍形成を開始するように機能する可能性があることを示唆しています。

標準的な化学療法で治療された、新たに診断された AML の治療中の連続 2-HG レベルの前向き評価では、2-HG レベルと変異 IDH 対立遺伝子負荷の両方が治療への反応とともに減少したが、治療が失敗すると再び上昇し始めたことが明らかになった。

AMLにおけるIDH変異の予後への影響は継続的に調査中であり、研究によって異なります

この研究プロジェクトでは、著者は次のことを目指しています。

1. 急性骨髄性白血病における IDH1/2 変異の有病率とタイプを定義すること。
2. IDH1/2 変異患者における遺伝子型と表現型の関係を定義する。
3. AML における IDH1/2 変異と他の発癌性変異との関係を定義し、疾患のクローン進化を説明すること (疾患再発時の遺伝子型の評価を含む)。
4. 現在利用可能な治療法で治療された IDH1/2 変異 AML 患者の臨床転帰を説明すること。