IDH1/2 突变在急性髓性白血病患者中的患病率和临床效果 (Euro_IDH_AML)

近年来最引人注目的癌症全基因组测序发现是在 II/III 级星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤以及继发性胶质母细胞瘤中发现异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 基因的突变热点。 随后很快发现髓系肿瘤 (MN) 中复发的 IDH1/2 突变，包括急性髓系白血病 (AML)、骨髓增生异常综合征 (MDS) 和骨髓增生性肿瘤 (MPN)。

考虑到当前批准的疗法的局限性和令人鼓舞的早期临床数据证明研究性突变 IDH1/2 抑制剂的概念证明，突变 IDH 现在是癌症研究特别是 AML 中引起极大兴趣的治疗靶点。

有证据表明，IDH 突变可能与其他突变协同启动和驱动骨髓恶性肿瘤的发生。 高水平的 2-羟基戊二酸（2-HG，作为基因突变的结果）已被证明可以抑制 αKG 依赖性双加氧酶，包括组蛋白和 DNA 去甲基化酶，调节细胞表观遗传状态的蛋白质。 与 2-HG 通过影响染色质结构促进癌症相一致，携带 IDH 突变的肿瘤显示出 CpG 岛甲基化表型。 最近的研究表明，突变体 IDH 酶的过表达可以诱导组蛋白和 DNA 超甲基化，以及阻断细胞分化。 总之，这些数据表明癌症相关的 IDH 突变可以通过表观遗传修饰诱导细胞分化的阻滞，这有助于肿瘤的发生和发展，从而支持针对突变 IDH 的药物的临床评估

通过研究从 M1-或 M3-AML 患者测序的基因组的克隆进化并将它们与健康志愿者的造血干/祖细胞 (HSPC) 进行比较，探索了 AML 突变的起源。 发现六个基因在 M1 与 M3 基因组（NPM1、DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2 和 ASXL1）中具有统计上更高的突变频率，表明它们是发起事件而不是合作事件。 此外，所有这些基因都已被证明在染色质修饰中发挥作用，表明表观遗传改变可能起到启动肿瘤发生的作用。

对接受标准化疗的新诊断 AML 治疗期间连续 2-HG 水平的前瞻性评估表明，2-HG 水平和突变的 IDH 等位基因负荷均随着对治疗的反应而降低，但随着治疗失败而再次开始上升。

IDH 突变对 AML 的预后影响正在继续研究中，并且因研究而异

在这个研究项目中，作者的目标是：

1. 确定急性髓性白血病中 IDH1/2 突变的流行程度和类型。
2. 定义 IDH1/2 突变患者的基因型-表型关系。
3. 定义 IDH1/2 突变与 AML 中其他致癌突变之间的关系，以及描述疾病的克隆进化（包括疾病复发时基因型的评估）。
4. 描述 IDH1/2 突变的 AML 患者接受当前可用治疗的临床结果。