미만성 저등급 신경교종에서 종양 이질성의 병소 (FDLGG)
IDH1 돌연변이 미만성 저등급 신경아교종에서 종양 이질성의 병소는 STAT3 활성화 및 신경아교종 성장의 음성 조절자로 작용하는 포스포에탄올아민 효소 ETNPPL의 하향조절을 밝힙니다
배경:
미만성 저등급 신경아교종(DLGG)은 느리게 성장하는 뇌 및 척수의 원발성 암입니다. 그들은 진화로 인해 환자에게 치명적인 결과를 초래하는 기관에서 발생하는 종양의 최대 15%를 나타냅니다. 보다 악성인 종양으로의 이러한 변형에 대한 이유는 여전히 잘 정의되지 않은 상태로 남아 있습니다. 앞서 몽펠리에 대학병원 신경종양내과 연구팀은 DLGG가 발생한 환자의 20~30% 내에서 종양 이질성의 병소를 발견하고 그 결과를 발표한 바 있다. 연구자들은 이러한 병소가 미만성 저등급 신경아교종에서 교모세포종, 고도 악성 세포가 있는 종양 및 환자의 평균 수명이 2년인 종양으로의 전환의 초기 시작을 나타낸다고 가정했습니다.
행동 양식:
연구자들은 등록 당시 이전에 수술이나 신경종양 치료를 받은 적이 없는 성인 환자를 선택했습니다. 그들은 DLGG의 70%에서 발견되는 Isocitrate Dehydrogenase 1을 나타내는 IDH1이라는 대사 효소에 대한 특정 돌연변이를 제시했습니다. 환자들은 또한 종양 이질성의 초점을 제시했기 때문에 선택되었습니다. 그들의 동의를 얻은 후, 연구자들은 DLGG와 병소 사이의 조절 해제된 경로를 면역조직화학으로 연구했습니다. 연구자들은 또한 종양 세포의 생명과 대사를 표현하는 분자인 RNA를 추출하고, DLGG와 초점 사이에서 어떤 유전자가 차등적으로 발현되는지 알아보기 위해 이를 비교했습니다. 모든 RNA는 추가 처리 전에 품질 관리를 위해 테스트되었습니다. 그런 다음 조사관은 윤리, 승인 및 기관 지침을 준수하는 8명의 환자를 연구했습니다. 관심 있는 유전자는 기능을 평가하기 위해 시험관 내에서 연구되었습니다. 연구자들은 거의 기술되지 않은 포스포에탄올아민의 이화작용 효소를 발견했고 이에 대한 새로운 항증식성 종양 역할을 발견했습니다.
•토론: 조사자들은 처음에 병소가 이들 세포에서 STAT3 경로 활성화를 나타내는 p-STAT3+ 세포의 비율이 더 높다는 것을 보여주었습니다. 인산화된 STAT3는 증식, 세포사멸 및 혈관신생에 관여하는 많은 유전자를 조절하기 위해 세포핵으로 이동합니다. 이와 같이, STAT 단백질, 특히 STAT3의 인산화는 세포 주기 진행을 촉진하고, 혈관 신생을 자극하고, 종양 면역 감시를 손상시킴으로써 GBM을 비롯한 많은 암의 발병에 관여합니다.
연구자들은 ETNPPL RNA와 단백질이 병소 세포에서 감소하고 교모세포종에서는 결석한다는 것을 발견했습니다. 이는 ETNPLL 발현이 병소 및 교모세포종에서 발현이 더 높은 STAT3 및 MKI67과 반비례 관계가 있음을 보여주는 신경아교종 데이터베이스 분석과 일치합니다. 또한, Kaplan-Meier 분석은 ETNPPL 발현이 낮은 환자가 전체 생존 기간이 더 낮다는 것을 보여줍니다. 이러한 관찰은 이 효소가 신경아교종 세포 증식에 반대할 수 있음을 시사합니다. 연구자들은 3가지 교모세포종 세포 배양에서 ETNPPL을 과발현함으로써 이 가설을 입증했습니다. 2개는 ETNPPL 과발현에 민감하여 성장을 감소시켰고 Gli4 세포에서는 효과가 검출되지 않았습니다. 이러한 교모세포종 유래 배양물에는 다양한 유형의 돌연변이가 있습니다.
연구 개요
상태
정황
상세 설명
IDH1 돌연변이 신경아교종은 느리게 성장하는 뇌종양으로 고급 신경교종으로 진행됩니다. 이 진행을 일으키는 초기 분자 이벤트는 잘못 정의되어 있습니다. 이전 연구에서는 이러한 종양의 20%가 이미 변형 초점을 가지고 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 초점은 악성 진행을 더 잘 이해할 수 있는 기회를 제공합니다. 조사관은 병소 세포를 특성화하기 위해 면역조직화학 및 고처리량 RNA 프로파일링을 사용했습니다. 이들은 JAK/STAT 신호의 활성화를 나타내는 더 높은 p-STAT3 염색을 가지고 있습니다. 이들은 Hippo/Yap 경로(AMOT, CCDC80, LIX1), Wnt 신호(CPE, DAAM2, GPR37, SFRP2), EGFR 신호(EPS15, MLC1), 세포골격 및 세포-세포 통신(EZR, GJA1)에 관련된 유전자를 하향 조절하면서 증가시킵니다. kinetochore 관련 단백질 인 SKA3. 또한, 병소 세포는 지질 대사 에탄올아민-포스페이트 포스포-리아제(ETNPPL/AGXT2L1)의 감소된 수준을 나타냅니다. 이 효소는 막 합성에 관여하는 포스포에탄올아민의 이화 작용에 관여합니다. 연구자들은 신경아교종 세포와 인간 뇌의 성상세포에서 ETNPPL 단백질을 검출했습니다. 그것의 핵 국소화는 이 효소에 대한 추가 역할을 제안합니다. ETNPPL 발현은 신경아교종 등급과 반비례 관계가 있으며 연구자들은 교모세포종에서 ETNPPL 단백질을 발견하지 못했습니다.
ETNPPL의 과발현은 신경아교종 줄기세포의 성장을 감소시켜 이 효소가 신경교종 형성에 반대한다는 것을 나타냅니다. 종합적으로, 이러한 결과는 막 지질 대사와 STAT3 경로의 조합된 변경이 IDH1 돌연변이 신경아교종 악성 진행을 촉진한다는 것을 시사합니다.
헤마톡실린 & 에오신 염색으로 평가한 직경 4밀리미터 이상의 병소를 가진 종양을 선택했습니다. RNAse가 없는 조건에서 Tissue Micro Array 장치의 2밀리미터 펀치를 사용하여 FFPE 종양 블록에서 4개의 드릴(2개 초점 및 종양의 다른 부분에 2개)을 수행했습니다. 펀치 후, 섹션의 헤마톡실린 및 에오신 염색에 의해 종양 영역의 적절한 선택을 확인하였다. 총 RNA는 Qiagen RNeasy FFPE 키트를 사용하여 추출하고 Nanodrop 1000(Thermo Fisher)으로 정량화했으며 RNA 무결성 번호(RIN)는 Bioanalyzer 2100을 사용하여 결정했습니다. RIN은 평균 2.5였지만 Affymetrix 기술 부서에 따르면 DNA 칩의 라벨링 및 혼성화에 여전히 적합했습니다. Affymetrix WT Pico Kit로 증폭 및 라벨링한 후 cDNA를 Human Gene 2.1 ST 칩에 혼성화했습니다. Affymetrix Expression Console 소프트웨어(GC-RMA 알고리즘)로 데이터를 정규화하고 Affymetrix Transcriptome Analysis Console(3.1.0.5) 소프트웨어를 사용하여 RNA 프로필을 생성했습니다. 차별적으로 발현된 유전자는 선형 배수 변화 ≥ 1.1 및 p-값 ≤ 0.05(n=8 종양)에 기초하여 선택되었습니다. 우리 연구 결과를 뒷받침하는 데이터는 기능 유전체학 데이터 Gene Expression Omnibus에서 공개적으로 사용할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Montpellier, 프랑스, 34295
- Uh Montpellier
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
개인이 연구 등록 자격을 갖추려면 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.
- 18세에서 70세 사이.
- IDH1 돌연변이 미만성 저등급 신경아교종으로 고통받고 있습니다.
- 연구에 참여하기 전에 수술 전 또는 종양학 치료가 없습니다.
- 정보에 입각한 동의서에 서명했습니다.
제외 기준:
- 피험자는 읽거나 쓸 수 없습니다.
- 3등급 또는 4등급 신경아교종
- IDH1-WT 상태의 종양
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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종양 세포 수의 통계적으로 유의미한 증가
기간: 1 일
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종양 세포 수의 통계적으로 유의미한 증가
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1 일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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이 종양 발달의 예측 마커를 결정합니다.
기간: 1 일
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이 종양 발달의 예측 마커를 결정합니다.
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1 일
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: VALERIE RIGAUX, MD, PhD, University Hospital, Montpellier
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- RECHMPL19_0469
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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IPD 계획 설명
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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