Foci heterogenity tumoru u difuzních gliomů nízkého stupně (FDLGG)

Pozadí:

Difuzní gliomy nízkého stupně (DLGG) jsou pomalu rostoucí primární rakovinou mozku a míchy. Představují až 15 % vyvíjejících se nádorů v těch orgánech, které mají pro pacienty fatální následky kvůli jejich vývoji. Důvody této transformace směrem k malignějším nádorům zůstávají stále nejasné. Dříve výzkumný tým neuroonkologie z univerzitní nemocnice v Montpellier našel ložiska heterogenity tumoru u 20 až 30 % pacientů, u nichž se vyvinul DLGG, a publikoval své výsledky. Vyšetřovatelé předpokládali, že tato ložiska představují časný začátek transformace z difuzního gliomu nízkého stupně na glioblastom, nádor s vysoce maligními buňkami a průměrnou délkou života pacienta dva roky.

Metody:

Výzkumníci vybrali dospělé pacienty bez předchozí chirurgické nebo neuroonkologické léčby, když byli zařazeni. Představili specifickou mutaci pro enzym metabolismu nazvaný IDH1, což znamená isocitrátdehydrogenázu 1, nacházející se v 70 % DLGG. Pacienti byli také vybráni, protože vykazovali ložiska heterogenity tumoru. Po získání jejich souhlasu vyšetřovatelé studovali imunohistochemicky cesty deregulované mezi DLGG a ložisky. Výzkumníci také extrahovali RNA, molekuly exprimující život a metabolismus nádorových buněk, a porovnali je, aby věděli, jaké geny byly odlišně exprimovány mezi DLGG a ložisky. Všechny RNA byly testovány na kontrolu kvality před dalším zpracováním. Vyšetřovatelé poté studovali 8 pacientů s dodržováním etiky, oprávnění a institucionálních směrnic. Požadované geny byly studovány in vitro za účelem posouzení jejich funkcí. Vyšetřovatelé našli sotva popsaný enzym katabolismu fosfoethanolaminů a objevili pro něj novou roli proti proliferaci nádorů.

•Diskuse: Výzkumníci nejprve ukázali, že ložiska mají vyšší procento buněk p-STAT3+, což ukazuje na aktivaci dráhy STAT3 v těchto buňkách. Fosforylovaný STAT3 se translokuje do buněčného jádra, aby reguloval mnoho genů zapojených do proliferace, apoptózy a angiogeneze. Fosforylace proteinů STAT, zejména STAT3, se jako taková podílí na patogenezi mnoha rakovin, včetně GBM, podporou progrese buněčného cyklu, stimulací angiogeneze a zhoršením imunitního dozoru nad nádory.

Výzkumníci zjistili, že ETNPPL RNA a protein jsou redukovány v buňkách foci a chybí v glioblastomech. To je v souladu s analýzami databáze gliomů, které ukazují, že exprese ETNPLL je nepřímo korelovaná se STAT3 a MKI67, jejichž exprese je vyšší v ložiskách a glioblastomech. Kaplan-Meierova analýza navíc ukazuje, že pacienti s nízkou expresí ETNPPL mají nižší celkové přežití. Tato pozorování naznačují, že tento enzym může bránit proliferaci gliomových buněk. Výzkumníci prokázali tuto hypotézu nadměrnou expresí ETNPPL ve 3 glioblastomových buněčných kulturách. Dva byly citlivé na nadměrnou expresi ETNPPL, která snižovala jejich růst, zatímco u buněk Gli4 nebyl detekován žádný účinek. Tyto kultury odvozené od glioblastomu mají různé typy mutací.