Herde der Tumorheterogenität bei diffusen niedriggradigen Gliomen (FDLGG)

Hintergrund:

Diffuse niedriggradige Gliome (DLGG) sind langsam wachsende primäre Krebserkrankungen des Gehirns und des Rückenmarks. Sie machen bis zu 15 % der sich entwickelnden Tumoren in jenen Organen aus, die aufgrund ihrer Evolution für die Patienten tödlich enden. Die Gründe für diese Transformation hin zu bösartigeren Tumoren sind noch immer unklar. Zuvor hatte das Forschungsteam für Neuroonkologie am Universitätskrankenhaus Montpellier Herde von Tumorheterogenität bei 20 bis 30 % der Patienten gefunden, die eine DLGG entwickelten, und ihre Ergebnisse veröffentlicht. Die Forscher gingen davon aus, dass diese Herde den frühen Beginn der Transformation von einem diffusen niedriggradigen Gliom zu einem Glioblastom darstellen, einem Tumor mit hochmalignen Zellen und einer durchschnittlichen Lebenserwartung des Patienten von zwei Jahren.

Methoden:

Die Prüfärzte wählten erwachsene Patienten ohne vorherige Operation oder neuroonkologische Behandlung aus, als sie aufgenommen wurden. Sie stellten eine spezifische Mutation für ein Stoffwechselenzym namens IDH1 vor, das für Isocitrat-Dehydrogenase 1 steht und in 70 % der DLGG vorkommt. Die Patienten wurden auch ausgewählt, weil sie Herde von Tumorheterogenität aufwiesen. Nach Einholung ihrer Zustimmung untersuchten die Forscher immunhistochemisch die deregulierten Wege zwischen dem DLGG und den Herden. Die Forscher extrahierten auch RNAs, Moleküle, die das Leben und den Stoffwechsel von Tumorzellen ausdrücken, und verglichen sie, um zu wissen, welche Gene zwischen DLGG und den Foci unterschiedlich exprimiert wurden. Alle RNAs wurden vor der Weiterverarbeitung zur Qualitätskontrolle getestet. Die Ermittler untersuchten dann 8 Patienten unter Einhaltung von Ethik, Genehmigungen und institutionellen Richtlinien. Gene von Interesse wurden in vitro untersucht, um ihre Funktionen zu beurteilen. Die Forscher fanden ein kaum beschriebenes Enzym des Abbaus der Phosphoethanolamine und entdeckten dafür eine neue antiproliferative Tumorfunktion.

•Diskussion: Die Forscher zeigten zunächst, dass Herde einen höheren Prozentsatz an p-STAT3+-Zellen aufweisen, was auf eine Aktivierung des STAT3-Signalwegs in diesen Zellen hindeutet. Phosphoryliertes STAT3 wandert in den Zellkern, um viele Gene zu regulieren, die an Proliferation, Apoptose und Angiogenese beteiligt sind. Daher ist die Phosphorylierung von STAT-Proteinen, insbesondere STAT3, an der Pathogenese vieler Krebsarten, einschließlich GBM, beteiligt, indem sie das Fortschreiten des Zellzyklus fördert, die Angiogenese stimuliert und die Immunüberwachung des Tumors beeinträchtigt.

Die Forscher fanden heraus, dass ETNPPL-RNA und -Protein in Herdzellen reduziert sind und in Glioblastomen fehlen. Dies steht im Einklang mit Gliom-Datenbankanalysen, die zeigen, dass die ETNPLL-Expression umgekehrt mit STAT3 und MKI67 korreliert ist, deren Expression in Herden und Glioblastomen höher ist. Darüber hinaus zeigt die Kaplan-Meier-Analyse, dass Patienten mit niedriger ETNPPL-Expression ein geringeres Gesamtüberleben haben. Diese Beobachtungen legten nahe, dass dieses Enzym der Proliferation von Gliomzellen entgegenwirken könnte. Die Forscher demonstrierten diese Hypothese, indem sie ETNPPL in 3 Glioblastom-Zellkulturen überexprimierten. Zwei waren empfindlich gegenüber einer ETNPPL-Überexpression, die ihr Wachstum verringerte, während in Gli4-Zellen keine Wirkung festgestellt wurde. Diese von Glioblastomen stammenden Kulturen weisen unterschiedliche Arten von Mutationen auf.