Ogniska heterogenności guza w rozlanych glejakach o niskim stopniu złośliwości (FDLGG)

Tło:

Rozlane glejaki o niskim stopniu złośliwości (DLGG) to wolno rosnący pierwotny nowotwór mózgu i rdzenia kręgowego. Stanowią one do 15% guzów rozwijających się w tych narządach, które ze względu na swoją ewolucję kończą się zgonem pacjentów. Przyczyny tej transformacji w kierunku bardziej złośliwych guzów nadal pozostają słabo zdefiniowane. Wcześniej zespół badawczy zajmujący się neuroonkologią ze Szpitala Uniwersyteckiego w Montpellier wykrył ogniska heterogeniczności guza u 20 do 30% pacjentów, u których rozwinęła się DLGG, i opublikował wyniki. Badacze przyjęli, że te ogniska reprezentują wczesny początek transformacji od rozlanego glejaka o niskim stopniu złośliwości do glejaka wielopostaciowego, guza z wysoce złośliwymi komórkami i średnią długością życia pacjenta wynoszącą średnio dwa lata.

Metody:

W momencie włączenia badacze wybrali dorosłych pacjentów bez wcześniejszej operacji ani leczenia neuroonkologicznego. Przedstawili specyficzną mutację enzymu metabolizmu o nazwie IDH1, oznaczającego dehydrogenazę izocytrynianową 1, występującego w 70% DLGG. Pacjenci zostali również wybrani, ponieważ prezentowali ogniska heterogeniczności guza. Po uzyskaniu zgody badacze zbadali metodą immunohistochemiczną szlaki rozregulowane między DLGG a ogniskami. Badacze wyodrębnili również RNA, cząsteczki wyrażające życie i metabolizm komórek nowotworowych, i porównali je, aby dowiedzieć się, jakie geny ulegają różnej ekspresji między DLGG a ogniskami. Wszystkie RNA zostały przetestowane pod kątem kontroli jakości przed dalszym przetwarzaniem. Następnie badacze przebadali 8 pacjentów pod kątem zgodności z etyką, autoryzacjami i wytycznymi instytucji. Geny będące przedmiotem zainteresowania badano in vitro, aby ocenić ich funkcje. Badacze znaleźli ledwie opisany enzym katabolizmu fosfoetanoloamin i odkryli jego nową antyproliferacyjną rolę w nowotworach.

• Dyskusja: Badacze najpierw wykazali, że ogniska mają wyższy procent komórek p-STAT3+, co wskazuje na aktywację szlaku STAT3 w tych komórkach. Fosforylowany STAT3 przemieszcza się do jądra komórkowego, aby regulować wiele genów zaangażowanych w proliferację, apoptozę i angiogenezę. Jako taka, fosforylacja białek STAT, zwłaszcza STAT3, jest zaangażowana w patogenezę wielu nowotworów, w tym GBM, poprzez promowanie progresji cyklu komórkowego, stymulowanie angiogenezy i upośledzenie nadzoru immunologicznego guza.

Badacze stwierdzili, że RNA i białko ETNPPL są zredukowane w komórkach ogniskowych i nieobecne w glejakach wielopostaciowych. Jest to zgodne z analizami bazy danych glejaka pokazującymi, że ekspresja ETNPLL jest odwrotnie skorelowana z STAT3 i MKI67, których ekspresja jest wyższa w ogniskach i glejakach. Ponadto analiza Kaplana-Meiera pokazuje, że pacjenci z niską ekspresją ETNPPL mają krótsze przeżycie całkowite. Obserwacje te sugerują, że enzym ten może przeciwdziałać proliferacji komórek glejaka. Badacze wykazali tę hipotezę poprzez nadekspresję ETNPPL w 3 hodowlach komórek glejaka. Dwie były wrażliwe na nadekspresję ETNPPL, co zmniejszyło ich wzrost, podczas gdy w komórkach Gli4 nie wykryto żadnego efektu. Te hodowle pochodzące z glejaka mają różne typy mutacji.