Foci van tumorheterogeniteit in diffuse laaggradige gliomen (FDLGG)

Achtergrond:

Diffuse laaggradige gliomen (DLGG) zijn langzaam groeiende primaire kankers van de hersenen en het ruggenmerg. Ze vertegenwoordigen tot 15% van de zich ontwikkelende tumoren in die organen met fatale afloop voor de patiënten vanwege hun evolutie. De redenen voor deze transformatie naar meer kwaadaardige tumoren blijven nog steeds slecht gedefinieerd. Eerder vond het onderzoeksteam in de neuro-oncologie van het Universitair Ziekenhuis van Montpellier foci van tumorheterogeniteit bij 20 tot 30% van de patiënten die een DLGG ontwikkelden en publiceerden hun resultaten. De onderzoekers gingen ervan uit dat die foci het vroege begin vertegenwoordigen van de transformatie van een diffuus laaggradig glioom naar een glioblastoom, een tumor met zeer kwaadaardige cellen en een levensverwachting van gemiddeld twee jaar voor de patiënt.

methoden:

De onderzoekers selecteerden volwassen patiënten zonder voorafgaande operatie of neuro-oncologische behandeling toen ze werden ingeschreven. Ze presenteerden een specifieke mutatie voor een enzym van het metabolisme genaamd IDH1, wat staat voor Isocitrate Dehydrogenase 1, gevonden in 70% van DLGG. Patiënten werden ook geselecteerd omdat ze foci van tumorheterogeniteit vertoonden. Na het verkrijgen van hun toestemming bestudeerden de onderzoekers door middel van immunohistochemie de gedereguleerde routes tussen de DLGG en de foci. De onderzoekers haalden ook RNA's eruit, moleculen die het leven en het metabolisme van tumorcellen tot uitdrukking brengen, en vergeleken ze om te weten welke genen differentieel tot expressie werden gebracht tussen de DLGG en de foci. Alle RNA's werden getest op kwaliteitscontrole voordat ze verder werden verwerkt. De onderzoekers bestudeerden vervolgens 8 patiënten met naleving van ethiek, autorisaties en institutionele richtlijnen. Interessante genen werden in vitro bestudeerd om hun functies te beoordelen. De onderzoekers vonden een nauwelijks beschreven enzym van het katabolisme van de fosfo-ethanolaminen en ontdekten er een nieuwe anti-proliferatieve tumorfunctie voor.

•Discussie: De onderzoekers toonden eerst aan dat foci een hoger percentage p-STAT3+-cellen hebben, wat wijst op activatie van de STAT3-route in deze cellen. Gefosforyleerd STAT3 verplaatst zich naar de celkern om veel genen te reguleren die betrokken zijn bij proliferatie, apoptose en angiogenese. Als zodanig is fosforylering van STAT-eiwitten, met name STAT3, betrokken bij de pathogenese van veel kankers, waaronder GBM, door celcyclusprogressie te bevorderen, angiogenese te stimuleren en tumorimmuunbewaking te verminderen.

De onderzoekers ontdekten dat ETNPPL-RNA en -eiwit gereduceerd zijn in foci-cellen en afwezig zijn in glioblastomen. Dit komt overeen met analyses van de glioomdatabase die aantonen dat de expressie van ETNPLL omgekeerd gecorreleerd is aan STAT3 en MKI67 waarvan de expressie hoger is in foci en glioblastomen. Bovendien toont Kaplan-Meier-analyse aan dat patiënten met een lage expressie van ETNPPL een lagere algehele overleving hebben. Deze waarnemingen suggereerden dat dit enzym de proliferatie van glioomcellen zou kunnen tegengaan. De onderzoekers demonstreerden deze hypothese door ETNPPL tot overexpressie te brengen in 3 glioblastoomcelculturen. Twee waren gevoelig voor overexpressie van ETNPPL, wat hun groei verminderde, terwijl er geen effect werd gedetecteerd in Gli4-cellen. Deze van glioblastoom afgeleide culturen hebben verschillende soorten mutaties.