Foyers d'hétérogénéité tumorale dans les gliomes diffus de bas grade (FDLGG)

Arrière-plan:

Les gliomes diffus de bas grade (DLGG) sont des cancers primitifs à croissance lente du cerveau et de la moelle épinière. Ils représentent jusqu'à 15 % des tumeurs en développement dans ces organes avec une issue fatale pour les patients du fait de leur évolution. Les raisons de cette transformation vers des tumeurs plus malignes restent encore mal définies. Auparavant, l'équipe de recherche en neuro-oncologie du CHU de Montpellier a trouvé des foyers d'hétérogénéité tumorale chez 20 à 30 % des patients développant un DLGG et a publié leurs résultats. Les chercheurs ont supposé que ces foyers représentaient le début précoce de la transformation d'un gliome diffus de bas grade en glioblastome, une tumeur à cellules hautement malignes et une espérance de vie de deux ans en moyenne pour le patient.

Méthodes :

Les enquêteurs ont sélectionné des patients adultes sans chirurgie antérieure ni traitement neuro-oncologique lors de leur inscription. Ils ont présenté une mutation spécifique pour une enzyme du métabolisme nommée IDH1, pour Isocitrate Dehydrogenase 1, retrouvée dans 70% des DLGG. Les patients ont également été sélectionnés car ils présentaient des foyers d'hétérogénéité tumorale. Après avoir obtenu leur consentement, les enquêteurs ont étudié par immunohistochimie les voies dérégulées entre le DLGG et les foyers. Les chercheurs ont également extrait des ARN, des molécules exprimant la vie et le métabolisme des cellules tumorales, et les ont comparés pour savoir quels gènes étaient différentiellement exprimés entre le DLGG et les foyers. Tous les ARN ont été testés pour le contrôle de la qualité avant d'être traités davantage. Les enquêteurs ont ensuite étudié 8 patients respectant l'éthique, les autorisations et les directives institutionnelles. Les gènes d'intérêt ont été étudiés in vitro pour évaluer leurs fonctions. Les chercheurs ont trouvé une enzyme à peine décrite du catabolisme des phosphoéthanolamines et découvert un nouveau rôle anti-prolifératif pour la tumeur.

•Discussion : Les chercheurs ont d'abord montré que les foyers avaient un pourcentage plus élevé de cellules p-STAT3+, ce qui indique l'activation de la voie STAT3 dans ces cellules. Le STAT3 phosphorylé se transloque vers le noyau cellulaire pour réguler de nombreux gènes impliqués dans la prolifération, l'apoptose et l'angiogenèse. Ainsi, la phosphorylation des protéines STAT, notamment STAT3, est impliquée dans la pathogenèse de nombreux cancers, dont le GBM, en favorisant la progression du cycle cellulaire, en stimulant l'angiogenèse et en altérant la surveillance immunitaire des tumeurs.

Les chercheurs ont découvert que l'ARN et la protéine ETNPPL sont réduits dans les cellules focales et absents dans les glioblastomes. Ceci est cohérent avec les analyses de bases de données sur les gliomes montrant que l'expression d'ETNPLL est inversement corrélée à STAT3 et MKI67 dont l'expression est plus élevée dans les foyers et les glioblastomes. De plus, l'analyse de Kaplan-Meier montre que les patients avec une faible expression d'ETNPPL ont une survie globale inférieure. Ces observations suggèrent que cette enzyme peut s'opposer à la prolifération des cellules de gliome. Les chercheurs ont démontré cette hypothèse en surexprimant ETNPPL dans 3 cultures de cellules de glioblastome. Deux étaient sensibles à la surexpression d'ETNPPL qui a réduit leur croissance alors qu'aucun effet n'a été détecté dans les cellules Gli4. Ces cultures dérivées du glioblastome présentent différents types de mutations.