Foci di eterogeneità tumorale nei gliomi diffusi di basso grado (FDLGG)

Sfondo:

I gliomi diffusi di basso grado (DLGG) sono tumori primitivi a crescita lenta del cervello e del midollo spinale. Rappresentano fino al 15% dei tumori in via di sviluppo in quegli organi con esito fatale per i pazienti a causa della loro evoluzione. Le ragioni di questa trasformazione verso tumori più maligni rimangono ancora poco definite. In precedenza, il team di ricerca in neuro oncologia presso l'ospedale universitario di Montpellier ha trovato focolai di eterogeneità tumorale nel 20-30% dei pazienti che sviluppavano un DLGG e ha pubblicato i risultati. I ricercatori hanno ipotizzato che quei focolai rappresentino l'inizio precoce della trasformazione da un glioma diffuso di basso grado a un glioblastoma, tumore con cellule altamente maligne e un'aspettativa di vita media di due anni per il paziente.

Metodi:

I ricercatori hanno selezionato pazienti adulti senza precedenti interventi chirurgici né trattamenti neuro-oncologici al momento dell'arruolamento. Hanno presentato una mutazione specifica per un enzima del metabolismo chiamato IDH1, che sta per isocitrato deidrogenasi 1, trovato nel 70% di DLGG. I pazienti sono stati selezionati anche perché presentavano focolai di eterogeneità tumorale. Dopo aver ottenuto il loro consenso, i ricercatori hanno studiato mediante immunoistochimica i percorsi deregolamentati tra il DLGG e i fuochi. I ricercatori hanno anche estratto gli RNA, molecole che esprimono la vita e il metabolismo delle cellule tumorali, e li hanno confrontati per sapere quali geni erano espressi in modo differenziato tra il DLGG e i fuochi. Tutti gli RNA sono stati testati per il controllo di qualità prima di essere ulteriormente elaborati. Gli investigatori hanno quindi studiato 8 pazienti con rispetto di etica, autorizzazioni e linee guida istituzionali. I geni di interesse sono stati studiati in vitro per valutarne le funzioni. I ricercatori hanno trovato un enzima appena descritto del catabolismo delle fosfoetanolamine e hanno scoperto per esso un nuovo ruolo tumorale antiproliferativo.

•Discussione: I ricercatori hanno mostrato in primo luogo che i focolai hanno una percentuale maggiore di cellule p-STAT3+, il che indica l'attivazione del percorso STAT3 in queste cellule. STAT3 fosforilato si trasloca nel nucleo cellulare per regolare molti geni coinvolti nella proliferazione, nell'apoptosi e nell'angiogenesi. Pertanto, la fosforilazione delle proteine ​​STAT, in particolare STAT3, è coinvolta nella patogenesi di molti tumori, incluso il GBM, promuovendo la progressione del ciclo cellulare, stimolando l'angiogenesi e compromettendo la sorveglianza immunitaria del tumore.

I ricercatori hanno scoperto che l'RNA e la proteina ETNPPL sono ridotti nei foci cellulari e assenti nei glioblastomi. Ciò è coerente con le analisi del database del glioma che mostrano che l'espressione di ETNPLL è inversamente correlata a STAT3 e MKI67 la cui espressione è più alta nei focolai e nei glioblastomi. Inoltre, l'analisi di Kaplan-Meier mostra che i pazienti con bassa espressione di ETNPPL hanno una sopravvivenza globale inferiore. Queste osservazioni hanno suggerito che questo enzima potrebbe opporsi alla proliferazione delle cellule di glioma. I ricercatori hanno dimostrato questa ipotesi sovraesprimendo ETNPPL in 3 colture di cellule di glioblastoma. Due erano sensibili alla sovraespressione di ETNPPL che ne riduceva la crescita mentre non veniva rilevato alcun effetto nelle cellule Gli4. Queste colture derivate dal glioblastoma hanno diversi tipi di mutazioni.