Foci for tumorheterogenitet i diffuse lavgradige gliomer (FDLGG)

Baggrund:

Diffuse lavgradige gliomer (DLGG) er langsomt voksende primære kræftformer i hjernen og rygmarven. De repræsenterer op til 15 % af de udviklende tumorer i disse organer med dødelig udgang for patienterne på grund af deres udvikling. Årsagerne til denne transformation mod mere ondartede tumorer er stadig dårligt definerede. Tidligere har forskerholdet i neuroonkologi på Montpellier Universitetshospital fundet foci af tumorheterogenitet inden for 20 til 30 % af de patienter, der udvikler en DLGG, og offentliggjort deres resultater. Forskerne antog, at disse foci repræsenterer den tidlige begyndelse af transformationen fra et diffust lavgradigt gliom til et glioblastom, tumor med meget ondartede celler og en forventet levetid på to år i gennemsnit for patienten.

Metoder:

Efterforskerne udvalgte voksne patienter uden forudgående operation eller neuroonkologisk behandling, når de blev indskrevet. De præsenterede en specifik mutation for et enzym af metabolismen ved navn IDH1, der står for Isocitrate Dehydrogenase 1, fundet i 70% af DLGG. Patienter blev også udvalgt, fordi de præsenterede foci af tumorheterogenitet. Efter at have opnået deres samtykke undersøgte efterforskerne ved immunhistokemi de veje, der var dereguleret mellem DLGG og foci. Forskerne ekstraherede også RNA'er, molekyler, der udtrykker tumorcellernes liv og metabolisme, og sammenlignede dem for at vide, hvilke gener der var differentielt udtrykt mellem DLGG og foci. Alle RNA'er blev testet for kvalitetskontrol, før de blev behandlet yderligere. Efterforskerne undersøgte derefter 8 patienter med overholdelse af etik, autorisationer og institutionelle retningslinjer. Gener af interesse blev undersøgt in vitro for at vurdere deres funktioner. Efterforskerne fandt et knapt beskrevet enzym af phosphoethanolaminernes katabolisme og opdagede en ny anti-proliferativ tumor-rolle for det.

•Diskussion: Forskerne viste først, at foci har en højere procentdel af p-STAT3+-celler, hvilket indikerer STAT3-vejaktivering i disse celler. Fosforyleret STAT3 translokerer til cellekernen for at regulere mange gener involveret i proliferation, apoptose og angiogenese. Som sådan er phosphorylering af STAT-proteiner, især STAT3, involveret i patogenesen af ​​mange cancerformer, herunder GBM, ved at fremme cellecyklusprogression, stimulere angiogenese og svække tumorimmunovervågning.

Forskerne fandt, at ETNPPL RNA og protein er reduceret i foci-celler og fraværende i glioblastomer. Dette er i overensstemmelse med gliomdatabaseanalyser, der viser, at ETNPLL-ekspression er omvendt korreleret til STAT3 og MKI67, hvis ekspression er højere i foci og glioblastomer. Derudover viser Kaplan-Meier-analyse, at patienter med lav ekspression af ETNPPL har lavere samlet overlevelse. Disse observationer antydede, at dette enzym kan modsætte sig gliomcellers spredning. Forskerne demonstrerede denne hypotese ved at overudtrykke ETNPPL i 3 glioblastomcellekulturer. To var følsomme over for ETNPPL-overekspression, hvilket reducerede deres vækst, mens der ikke blev påvist nogen effekt i Gli4-celler. Disse glioblastom-afledte kulturer har forskellige typer mutationer.