Kasvaimen heterogeenisyyden pesäkkeet diffuuseissa matala-asteisissa glioomissa (FDLGG)

Tausta:

Diffuse low-grade glioomat (DLGG) ovat hitaasti kasvava aivojen ja selkäytimen primaarinen syöpä. Ne edustavat jopa 15 % kehittyvistä kasvaimista näissä elimissä, jotka ovat kuolemaan johtavat potilaille niiden evoluution vuoksi. Syyt tähän pahanlaatuisempiin kasvaimiin siirtymiseen ovat edelleen huonosti määriteltyjä. Aiemmin Montpellierin yliopistosairaalan neuroonkologian tutkimusryhmä havaitsi kasvaimen heterogeenisyyden pesäkkeitä 20–30 %:lla potilaista, joille kehittyi DLGG, ja julkaisi tulokset. Tutkijat olettivat, että nämä pesäkkeet edustavat transformaation varhaista alkua diffuusista matala-asteisesta glioomasta glioblastoomaan, kasvaimeen, jossa on erittäin pahanlaatuisia soluja ja potilaan elinajanodote on keskimäärin kaksi vuotta.

Menetelmät:

Tutkijat valitsivat aikuispotilaita, joilla ei ollut aiempaa leikkausta tai neuroonkologista hoitoa ilmoittautuessaan. He esittelivät spesifisen mutaation aineenvaihdunnan entsyymille nimeltä IDH1, joka tarkoittaa isositraattidehydrogenaasi 1:tä ja joka löytyy 70 %:sta DLGG:stä. Potilaat valittiin myös siksi, että heillä oli kasvaimen heterogeenisyyden pesäkkeitä. Saatuaan suostumuksensa tutkijat tutkivat immunohistokemiallisesti DLGG:n ja pesäkkeiden välisiä reittejä. Tutkijat erottivat myös RNA:ita, molekyylejä, jotka ilmentävät kasvainsolujen elämää ja aineenvaihduntaa, ja vertasivat niitä saadakseen selville, mitkä geenit ekspressoituivat eri tavalla DLGG:n ja pesäkkeiden välillä. Kaikki RNA:t testattiin laadunvalvontaa varten ennen jatkokäsittelyä. Tämän jälkeen tutkijat tutkivat 8 potilasta, jotka noudattivat etiikkaa, lupia ja institutionaalisia ohjeita. Kiinnostavia geenejä tutkittiin in vitro niiden toimintojen arvioimiseksi. Tutkijat löysivät tuskin kuvatun entsyymin fosfoetanoliamiinien kataboliasta ja löysivät sille uuden antiproliferatiivisen kasvaimen roolin.

•Keskustelu: Tutkijat osoittivat ensin, että pesäkkeissä on suurempi prosenttiosuus p-STAT3+-soluista, mikä viittaa STAT3-reitin aktivaatioon näissä soluissa. Fosforyloitu STAT3 siirtyy solun tumaan säätelemään monia proliferaatioon, apoptoosiin ja angiogeneesiin osallistuvia geenejä. Sellaisenaan STAT-proteiinien, erityisesti STAT3:n, fosforylaatio on mukana monien syöpien, mukaan lukien GBM, patogeneesissä edistämällä solusyklin etenemistä, stimuloimalla angiogeneesiä ja heikentämällä kasvaimen immuunivalvontaa.

Tutkijat havaitsivat, että ETNPPL:n RNA ja proteiini ovat vähentyneet polttosoluissa ja puuttuvat glioblastoomista. Tämä on yhdenmukainen glioomatietokanta-analyysien kanssa, joka osoittaa, että ETNPLL:n ilmentyminen korreloi käänteisesti STAT3:n ja MKI67:n kanssa, joiden ilmentyminen on korkeampaa pesäkkeissä ja glioblastoomissa. Lisäksi Kaplan-Meier-analyysi osoittaa, että potilailla, joilla on alhainen ETNPPL:n ilmentyminen, on pienempi kokonaiseloonjääminen. Nämä havainnot viittasivat siihen, että tämä entsyymi voi vastustaa glioomasolujen lisääntymistä. Tutkijat osoittivat tämän hypoteesin yli-ilmentämällä ETNPPL:ää kolmessa glioblastoomasoluviljelmässä. Kaksi oli herkkiä ETNPPL-yliekspressiolle, mikä vähensi niiden kasvua, vaikka vaikutusta ei havaittu Gli4-soluissa. Näillä glioblastoomaperäisillä viljelmillä on erityyppisiä mutaatioita.