Очаги опухолевой гетерогенности при диффузных глиомах низкой степени злокачественности (FDLGG)

Фон:

Диффузные глиомы низкой степени злокачественности (DLGG) представляют собой медленно растущие первичные опухоли головного и спинного мозга. Они составляют до 15% развивающихся опухолей в этих органах с летальным исходом для больных в силу своей эволюции. Причины такой трансформации в более злокачественные опухоли до сих пор остаются неясными. Ранее исследовательская группа в области нейроонкологии в университетской больнице Монпелье обнаружила очаги гетерогенности опухоли у 20–30 % пациентов с DLGG и опубликовала свои результаты. Исследователи предположили, что эти очаги представляют собой раннее начало трансформации диффузной глиомы низкой степени злокачественности в глиобластому, опухоль с высокозлокачественными клетками и ожидаемую продолжительность жизни пациента в среднем два года.

Методы:

Исследователи отобрали взрослых пациентов, не имевших предшествующей хирургической операции или нейроонкологического лечения при включении в исследование. Они представили специфическую мутацию фермента метаболизма, названного IDH1, что означает изоцитратдегидрогеназу 1, обнаруженную в 70% DLGG. Пациенты были отобраны также потому, что у них были очаги гетерогенности опухоли. Получив их согласие, исследователи с помощью иммуногистохимии изучили разрегулированные пути между DLGG и очагами. Исследователи также извлекли РНК, молекулы, выражающие жизнь и метаболизм опухолевых клеток, и сравнили их, чтобы узнать, какие гены по-разному экспрессируются между DLGG и очагами. Все РНК были протестированы для контроля качества перед дальнейшей обработкой. Затем исследователи изучили 8 пациентов в соответствии с этическими нормами, разрешениями и руководящими принципами учреждения. Исследуемые гены изучали in vitro для оценки их функций. Исследователи обнаружили едва описанный фермент катаболизма фосфоэтаноламинов и открыли для него новую антипролиферативную опухолевую роль.

• Обсуждение. Сначала исследователи показали, что очаги имеют более высокий процент клеток p-STAT3+, что указывает на активацию пути STAT3 в этих клетках. Фосфорилированный STAT3 перемещается в ядро ​​клетки, чтобы регулировать многие гены, участвующие в пролиферации, апоптозе и ангиогенезе. Таким образом, фосфорилирование белков STAT, особенно STAT3, участвует в патогенезе многих видов рака, включая GBM, способствуя прогрессированию клеточного цикла, стимулируя ангиогенез и нарушая иммунный надзор за опухолью.

Исследователи обнаружили, что РНК и белок ETNPPL снижены в очаговых клетках и отсутствуют в глиобластомах. Это согласуется с анализом базы данных глиом, показывающим, что экспрессия ETNPLL обратно коррелирует с STAT3 и MKI67, экспрессия которых выше в очагах и глиобластомах. Кроме того, анализ Каплана-Мейера показывает, что пациенты с низкой экспрессией ETNPPL имеют более низкую общую выживаемость. Эти наблюдения позволяют предположить, что этот фермент может противодействовать пролиферации клеток глиомы. Исследователи продемонстрировали эту гипотезу путем сверхэкспрессии ETNPPL в 3 культурах клеток глиобластомы. Два из них были чувствительны к сверхэкспрессии ETNPPL, что снижало их рост, в то время как в клетках Gli4 не было обнаружено никакого эффекта. Эти культуры, полученные из глиобластомы, имеют разные типы мутаций.