COVID-19-ARDS의 RAPA-501-동종 요법

인간 최초의 1상 연구 구성 요소는 안전성, 생물학적 및 잠재적인 질병 수정 효과의 주요 종점과 함께 COVID-19 관련 ARDS 환자의 선반 세포에서 RAPA-501-ALLO의 두 가지 용량 수준을 평가할 것입니다. 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 2b상 연구 구성 요소는 RAPA-501 세포가 30일 사망률을 감소시키는지 여부를 평가하는 1차 종료점과 함께 기성 세포 또는 대조군 주입에서 RAPA-501 ALLO의 주입을 평가합니다.

COVID-19 대유행은 질병률과 사망률이 점진적으로 증가하는 재앙입니다. 2021년 4월 6일 현재 전 세계적으로 약 1억 3,210만 명이 바이러스에 감염되었고 2,866,000명이 사망했습니다. 미국은 약 3,080만 명이 진단을 받고 556,000명이 사망하여 가장 높은 합계를 기록하고 있습니다. 미국은 약 2,240만 명이 진단을 받고 375,000명이 사망하여 가장 높은 합계를 기록하고 있습니다. COVID-19의 1단계와 2단계에서는 환자 내 바이러스 전파가 우세합니다. 따라서 치료적 개입은 면역 분자(회복기 혈청, 단클론 항체) 및 항바이러스 약물(렘데시비르)에 초점을 맞춥니다. 대조적으로 가장 심각하고 치명적인 COVID-19의 3단계는 바이러스 전파가 아니라 사이토카인 및 케모카인으로 알려진 면역 분자의 증가로 인한 제어 불가능한 면역 반응(과염증)에 의해 유발됩니다. 이와 같이 3기 질환에 대한 치료적 개입은 항사이토카인 요법(항IL-6 약물) 또는 코르티코스테로이드 요법과 같은 항염증 약물에 초점을 맞춥니다. 불행하게도, 그러한 개입은 "사이토카인 폭풍" 및 "케모카인 폭풍"으로 인한 과염증, 조직 손상, 과응고 및 다기관 부전(폐, 심장, 신장 및 뇌). 3기 질환의 폐 구성 요소에는 폐렴, 패혈증 및 외상을 비롯한 무수한 상태로 인한 환자 사망의 최종 공통 경로인 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)이 포함됩니다. RAPA-501-ALLO 기성품 동종이형 하이브리드 TREG/Th2 세포와 같이 광범위한 면역 조절 효과와 조직 재생 효과를 모두 전달할 수 있는 새로운 세포 치료제가 절실히 필요합니다.

실험 쥐의 코로나바이러스 감염에서 치명적인 폐렴의 메커니즘은 선천적 인플라마좀 활성화, 결과적으로 염증성 단핵구 및 대식세포의 강력한 침윤, 그리고 여러 전염증성 사이토카인 및 케모카인의 후속 증가에 의해 매개됩니다. 중요한 것은 실험적 코로나바이러스 감염에 대한 CD4+ 및 CD8+ 적응성 T 세포 반응이 치유적이거나 질병 전파일 수 있다는 것입니다. 바이러스로 유도된 폐 염증은 비인간 영장류 모델에서도 평가되었으며, 바이러스성 폐렴 동안 조절되지 않은 면역 활성화가 T 세포 하위 집합 불균형, 하류 단핵구 유래 염증 캐스케이드 및 결과적인 상피 세포 손상을 포함한다는 것을 확인했습니다. 인간에서 바이러스로 유발된 하기도 감염의 중증도는 기도에서 이펙터 메모리 CD8+ T 세포의 증가된 수와 관련이 있습니다. 최근 검토된 바와 같이, 인간 코로나바이러스 감염은 바이러스와 숙주 사이의 지속적인 전투를 나타내며, 반응의 특성에 따라 질병 치료 또는 악화된 폐 질환이 결정됩니다. 적응 면역 체계가 SARS 관련 코로나바이러스(SARS-CoV) 질병 동안 폐 염증에 기여한다는 증거가 존재합니다. 및 IP-10. 이 다운스트림 적응형 T 세포 매개 염증 반응은 부분적으로 SARS-Co-V 단백질 바이로포린 3a에 의해 구동됩니다. 특히 바이로포린 분자는 선천적-적응적 염증 반응을 연결하는 NLRP3 인플라마솜을 활성화합니다. 또한 SARS-CoV와 SARS-CoV-2 모두 NLRP3 인플라마솜을 활성화하는 개방 판독 프레임 ORF3a 분자를 발현합니다.

증상이 있는 COVID-19 감염이 해결되는 동안 면역의 특성이 최근에 보고되었습니다. 퍼포린- 및 그랜자임-발현 CD8+ T 세포의 증가; 및 전염증성 사이토카인 및 케모카인 증가의 상대적 부족. 대조적으로 중증 COVID-19 질환 환자는 사이토카인(IL-2 및 TNF-알파 포함) 및 케모카인(IP-10 및 MIP-1-알파 포함)의 혈장 수준이 크게 증가했습니다(Huang et al., Lancet, 2020). 종합적으로, 이러한 결과는 중증 COVID-19에서 발생하는 전염증성 사이토카인 및 케모카인 반응이 해롭고 효과적인 항염증 접근법이 궁극적으로 치료 효과가 있음을 입증할 수 있음을 나타냅니다. 그러나 이전에 자세히 설명한 바와 같이 더 진행된 3단계 COVID-19 질병은 ARDS 구성 요소와 사이토카인 폭풍이 특징이므로 COVID-19 바이러스성 폐렴을 치료하기 위한 새로운 접근 방식은 항염증 요소와 조직 보호/조직 복구 요소.

3단계 COVID-19는 ARDS 및 다기관 부전을 관리하기 위한 ICU 활용, 기계 환기 및 지지 치료 요법에도 불구하고 30일 사망률이 50% 이상인 것으로 추정됩니다. 항IL-6 치료제와 같이 좁게 작용하는 표적 항염증 접근법은 COVID-19 3기에서 특별히 효과적이지 않았으며 코르티코스테로이드 요법의 광범위한 항염증 약제학적 접근법은 일부 연구에서 3기 질병을 완만하게 완화시켰습니다. 세포 요법은 또한 COVID-19 3기, 특히 중간엽 기질 세포(MSC)에서 평가되고 있으며 현재 현재 RAPA-501-ALLO 프로토콜인 조절 T(TREG) 세포에서 평가되고 있습니다. TREG 요법은 다방면의 항염증 효과를 포함하는 작용 메커니즘을 가지고 있어 TREG 요법을 광범위한 자가면역 및 신경퇴행성 질환과 이식편 대 숙주와 같은 이식 합병증의 미래 치료 요법의 최전선에 놓이게 합니다. 질병(GVHD) 및 이식 거부. 또한, TREG 요법은 피부, 근육, 폐, 간, 장, 심장(심근경색)과 뇌(뇌졸중). RAPA-501-ALLO 기성품 세포 치료제는 COVID-19 및 여러 치명적인 상태의 효과적인 치료를 위해 항염증 및 조직 복구 효과를 모두 포함하는 이 잠재적인 이중 위협 작용 메커니즘을 제공합니다.

RAPA-501-ALLO 세포는 건강한 지원자로부터 생성되어 냉동 보존되고 은행에 저장되며 언제든지 기성품 치료에 사용할 수 있습니다. 제조 과정에서 T 세포는 T 세포 탈분화 및 두 가지 주요 항염증 프로그램인 TREG 및 Th2 경로로의 후속 재분화를 포함하는 새로운 특허받은 7일 2단계 프로세스를 사용하여 생체 외에서 "재프로그래밍"됩니다. 따라서 "하이브리드" 제품을 만듭니다. 하이브리드 표현형은 여러 장기 손상의 시작을 위해 염증 세포를 조직으로 유인하는 다중 사이토카인 및 케모카인의 조절을 포함하여 COVID-19에서 작동하는 염증 경로를 억제합니다. RAPA-501-ALLO 세포의 하이브리드 TREG 및 Th2 표현형은 COVID-19의 과염증을 유발하는 Th1 및 Th17 집단을 교차 조절합니다. RAPA-501 면역 조절은 T 세포 수용체 독립적인 방식으로 발생하므로 기성품 세포 요법이 가능합니다. 마지막으로, 바이러스성 폐렴 및 ARDS의 실험 모델에서 TREG 세포는 폐포 조직에 대한 보호 효과를 중재합니다. 항염증 및 조직 보호 효과를 모두 포함하는 이 독특한 작용 메커니즘으로 인해 동종이계 RAPA-501 T 세포 제품은 특히 3기 COVID-19 관련 ARDS 환경에서 평가에 적합합니다.

일반적으로 고전적 자가면역 질환, 신경퇴행성 질환 및 바이러스 유발 염증성 질환은 Th1/Th17 유형 반응의 우세와 역조절 면역 억제 Th2 및 TREG 하위 집합의 상대적 부족에 의해 유발됩니다. 부분적으로 FOXP3 전사 인자의 발현으로 정의되는 TREG 세포는 자가면역 질환, 신경퇴행성 질환 및 이식편대숙주병(GVHD) 및 이식편을 포함한 이식 합병증을 조절하는 능력에 대해 실험 모델에서 광범위하게 연구되었습니다. 배제. 중요한 것은 IL-2의 T 세포 생산 또는 외인성 IL-2 투여가 실험적 바이러스 감염 동안 폐 염증을 유발한다는 것입니다. 따라서 IL-2의 소비자로서 TREG 세포의 알려진 역할을 고려할 때, 바이러스에 의한 폐 염증 동안 TREG 세포의 유익한 기여에 대한 강력한 기계론적 근거가 있습니다. 또한, 바이러스로 유발된 폐 염증 및 폐 손상의 실험 쥐 모델에서 TREG 세포 수와 기능을 증가시킨 개입은 폐 손상의 복구를 가속화했습니다. 그리고 부분적으로 GATA3 전사 인자의 발현으로 정의되는 Th2 세포는 30년 전에 Th1 세포 우세를 방지하기 위한 강력한 역조절 집단으로 기술되었습니다. 임상 데이터에 따르면 TREG 세포를 포함한 면역 억제 세포 집단을 증가시키는 조작은 항바이러스 면역을 손상시키지 않으면서 이식편대숙주병과 같은 심각한 염증성 질환을 줄일 수 있습니다. 또한 실험 모델과 임상 연구 모두에서 적절한 수준의 TREG 세포는 바이러스 세기관지염 동안 폐 염증의 전반적인 개선을 가져올 수 있습니다. 종합적으로, 이러한 발견은 결합된 TREG/Th2 표현형을 발현하는 T 세포가 심각한 3단계 COVID-19 질병과 관련된 바이러스 유발 폐 염증 및 손상의 환경에서 유익한 효과를 예측할 수 있음을 나타냅니다.

임상 시험은 다양한 조건, 가장 현저하게 이식 합병증에 대해 TREG 및 Th2 유형 세포를 모두 평가했습니다. 일반적으로 흉선 유래 천연 (n)TREG 세포는 흉선 후 유도된 (i)TREG 세포보다 더 안정적인 표현형을 발현하는 것으로 생각됩니다. 이에 비해 iTREG 세포는 더 강력한 억제를 중재할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, nTREG 및 iTREG 세포는 모두 분화 가소성에 민감하여 잠재적으로 치료 가능한 TREG 집단이 생체 내에서 병원성 Th1/Th17 표현형으로 전환될 수 있다는 우려를 낳습니다. 생체 외 확장된 (n)TREG 세포는 제대혈 기증자를 사용하여 동종이계 조혈 세포 이식(HCT) 환경에서 평가되었습니다. 보다 최근에는 동일한 연구 그룹이 이식 합병증을 제한하기 위해 체외 확장 (i)TREG 세포 요법을 개발했습니다. 또한, 체외에서 확장된 nTREG 세포는 제1형 진성 당뇨병 환경에서 평가되었습니다. 이 임상 시험은 TREG 요법이 안전하고 적어도 일시적으로 질병 통제를 개선하는 데 효과적이라는 것을 발견했습니다. 또한 심각한 Th1 유도 말초 및 중추 염증 반응에 의해 전파되는 질병인 근위축성 측삭 경화증(ALS) 환경에서 nTREG 세포 입양 전달에 대한 임상 시험은 개입이 안전하고 ALS 질병 개선. 마지막으로, 저강도 동종이계 HCT 설정에서 라파마이신 내성 Th2 세포 요법의 2상 연구에서, 양자 Th2 세포 전달은 안전하고 생체 내 Th2 분극화로의 이동, 기증자 생착의 보존, 혼합 키메라 현상의 안정화와 관련이 있습니다. , 낮은 비율의 GVHD, 난치성 혈액암 환자의 강력한 항종양 효과. 종합적으로, 이러한 임상 시험 결과는 TREG 및 Th2 유형 집단의 입양 전이가 동종이계 HCT 환경에서도 안전하게 투여될 수 있고 염증 상태의 유익한 조절을 중재할 수 있음을 나타냅니다.

생체외 제조는 말초 T 세포의 흉선후 풀로부터 유도된 (i)TREG 세포를 생성하기 위해 이용될 수 있다. 현재 프로토콜에서 제조 방법은 TREG 세포의 유도를 촉진하는 확립된 개입인 mTOR 억제에 초점을 맞출 것입니다. mTOR 억제와 함께 사용되는 배양 시스템은 Th2 및 TREG 표현형, 즉 IL-4, TGF-베타 및 IL-2를 촉진하는 사이토카인을 통합합니다. 마지막으로, 프로토콜에는 CD4+ 및 CD8+ T 세포 하위 집합으로 구성된 TREG/Th2 세포 제품이 포함됩니다. 이러한 역조절 T 세포 하위 집합은 차등 T 세포 수용체(TCR) 레퍼토리와 잠재적으로 향상시킬 수 있는 다양한 이펙터 메커니즘을 표현하기 때문입니다. 항 염증 효과. RAPA-501 제조를 위해 말초 혈액 단핵 세포는 정상 상태 성분채집술에서 수집되고 다음과 같은 2단계 배양 개입을 받습니다. 1단계에서 심한 기아 단계는 T 세포 탈분화를 초래하며, mTOR 신호 전달을 강력하게 억제하는 선택적 배지 활용 및 FDA 승인 약제 추가; 2단계에서 T 세포의 재분화는 공동자극제와 Th2- 및 TREG-유형 분극화 사이토카인을 사용하여 발생합니다. 배양 6일 후, 결과적인 TREG/Th2 집단은 프로토콜 구동 치료 용량에서 일회용 분취액으로 동결 보존됩니다. 유형 II 사이토카인 표현형의 T 세포는 전사 인자 GATA3의 발현에 의해 부분적으로 특징지어지는 반면 조절 T 세포 집단은 FOXP3 전사 인자의 발현에 의해 부분적으로 식별됩니다. 배양 개시 시 매우 낮은 빈도의 T 세포가 GATA3 또는 FOXP3를 발현합니다. 대조적으로, TREG/Th2 배양 조건에서 제조된 RAPA-501 세포 제품은 GATA3에 대해 단일 양성, FOXP3에 대해 단일 양성 또는 GATA3 및 FOXP3 모두에 대해 이중 양성인 높은 빈도의 T 세포를 발현합니다. 중요한 것은 이 전사 인자 프로파일이 제조된 CD4+ 및 CD8+ T 세포 모두에서 발현된다는 것입니다. GVHD를 강력하게 억제하는 CD8+ TREG 집단을 포함하여 TREG 기능을 가진 CD4+ 및 CD8+ T 세포 집단이 모두 정의되었다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. CD4+ 및 CD8+ TREG 세포가 차별적 이펙터 메커니즘을 활용하기 때문에 치료 제품에서 두 하위 집합을 나타내는 것이 잠재적으로 유리합니다.

조절 T 세포 집단은 CD39 및 CD73 엑토뉴클레오티다아제 분자의 발현을 포함하여 몇 가지 정의된 메커니즘에 의해 병원성 이펙터 T 세포 집단을 억제할 수 있습니다. 실제로, CD39를 발현하는 TREG 세포는 증가된 억제 기능을 가지며 염증성 장 질환의 해결과 관련이 있습니다. 또한, 인간 TREG 세포의 억제 기능은 부분적으로 CD73에 의해 매개됩니다. TREG/Th2 배양 조건에서 제조된 T 세포는 TREG 관련 이펙터 분자인 CD39 및 CD73의 발현이 증가합니다. CD39/CD73 엑토뉴클레오티다제 외에도 TREG 세포 기능은 상피 림프구 국소화를 지시하는 인테그린인 CD103의 발현과도 관련이 있습니다. 실제로 CD103과 IL-2 수용체 신호전달은 장 점막에서 면역 관용을 유지하기 위해 협력합니다. 또한 CD103 발현 TREG 세포는 실험적 만성 GVHD 개선에 중요합니다. TREG/Th2 배양 조건에서 제조된 T 세포는 TREG 이펙터 분자 CD103의 발현을 증가시켰습니다.

실험 모델에서 입양 T 세포 요법의 효능은 성공적인 생착 및 생체 내 T 세포 지속성에 달려 있습니다. 중요한 것은 T 세포 분화 상태가 생체 내 지속성을 지시하는 데 도움이 되며 덜 분화된 세포는 지속성이 증가한다는 것입니다. T 중앙 기억(TCM) 표현형을 발현하는 뮤린 라파마이신 내성 T 세포는 대조군 T 세포에 비해 생체 내 생착 가능성이 증가했습니다. 또한, 인간 라파마이신 내성 T 세포는 또한 이종 이식편대숙주병의 인간 대 쥐과 모델에서 증가된 생착을 보였습니다. T 효과기 기억(TEM) 집단에 비해 분화가 감소된 T 세포는 생체 내 지속성이 증가하고 TCM 하위 집합, 순진한 T 세포 하위 집합 및 보다 최근에는 T 줄기 세포 기억(TSCM)을 포함하여 증가된 생체 내 효과를 중재합니다. 하위 집합. T 세포 분화 상태와 생체 내 T 세포 기능 사이의 이러한 관계는 다음과 같이 TREG 세포와 관련이 있습니다. (2) 줄기세포 표지자 CD150을 발현하는 TREG 세포는 줄기세포 이식 거부반응 예방에 매우 효과적이었다. TREG/Th2 배양 조건에서 제조된 T 세포는 CD150 마커의 발현을 포함하여 T 줄기 세포 하위 집합과 일치하는 감소된 분화 상태를 갖는 세포에 대해 농축됩니다.

제조된 RAPA-501 세포의 사이토카인 분비 프로필을 평가하는 것도 중요합니다. 첫째, 세포 제품이 후속 Th2 분화를 위한 드라이버 사이토카인인 IL-4 분비가 가능하다는 것이 중요합니다. 둘째, 입양 전달된 T 세포 집단이 IL-2를 분비할 수 있는 것이 바람직한데, 이는 이 능력이 T 세포가 외인성 IL-2 없이 생체 내에서 보다 쉽게 ​​확장할 수 있도록 하는 전구체 기능을 나타내기 때문입니다. 마지막으로, RAPA-501 세포 집단이 Th1- 또는 Th17 유형 사이토카인 IFN-감마, TNF-알파, IL-17 및 GM-CSF의 분비를 감소시키는 것이 중요합니다. 제조된 RAPA-501 세포 제품은 Th1 또는 Th17 유형의 사이토카인을 최소한으로 분비하면서 IL-4 및 IL-2를 분비합니다.

조절 T 세포는 효과기 T 세포의 증식 또는 기능을 억제하는 능력으로 부분적으로 정의될 수도 있습니다. 중요한 것은 제조된 TREG/Th2 세포가 IFN-감마, GM-CSF 및 TNF-알파를 포함한 여러 염증성 사이토카인의 Th1/Tc1 세포 분비를 강력하게 억제한다는 것입니다. 억제 메커니즘을 평가하기 위해 transwell 분석을 사용하여 실험을 수행했습니다. 이펙터 T 세포와 RAPA-501 세포는 세포 간 접촉을 방지하지만 사이토카인과 같은 작은 용해성 매개체에 의한 세포 통신을 허용하는 필터로 분리됩니다. RAPA-501 세포는 효과기 T 세포의 사이토카인 분비 능력을 억제하기 위해 TCR 독립적인 방식으로 작용했습니다. RAPA-501 세포를 포함하는 트랜스웰 챔버에 공동 자극이 제공되지 않았기 때문에 RAPA-501 세포는 IL-2, IFN-감마, GM-CSF 및 TNF-알파를 포함한 염증성 사이토카인 수준을 조절하기 위한 공동 자극이 필요하지 않았습니다. . 다음 사이토카인 및 케모카인은 RAPA-501 세포의 CD4+ 및 CD8+ 서브세트에 의해 매개되는 비교적 동등한 억제와 함께 이 트랜스웰 분석에서 RAPA-501 세포에 의해 감소되었습니다: CCL1, CCL2, CCL7, CCL11, CCL13, CCL17, CCL20, CCL22, CCL26 , CXCL1, CXCL10, CXCL11, CXCL12, IL-6, IFN-감마, GM-CSF 및 IL-10. IL-2를 소비하는 TREG 세포의 능력은 일반적으로 설명되는 현상이지만, 이전 연구에서는 IL-2 소비를 위한 세포 간 접촉의 필요성을 확인했습니다. 이와 같이 RAPA-501 세포는 접촉 독립적인 방식으로 여러 염증성 사이토카인의 수준을 독특하게 조절할 수 있습니다. 이러한 결과는 RAPA-501 세포가 바이러스 유발 폐 염증을 비롯한 다양한 질병과 관련된 여러 사이토카인 및 케모카인의 중화에 적합한 후보임을 시사합니다. TCR 독립적인 방식으로 T 세포 매개 염증을 억제하는 RAPA-501 세포 제품의 이러한 능력에 비추어 볼 때 RAPA-501 요법은 동종이계 기성품 치료 응용 분야에 매우 적합합니다.

RAPA-501 세포 제품이 말초 단핵구 집단과 유사한 골수 유래 세포인 인간 CNS 미세아교세포도 조절할 수 있는지 여부를 평가하기 위해 추가 실험을 수행했습니다. RAPA-501 세포 제품이 접촉 독립적인 방식으로 전염증성 미세아교세포를 조절할 수 있는지 여부를 평가하기 위해 미세아교세포주 HMC3의 염증 상태를 감소시키는 RAPA-501 세포의 능력을 트랜스웰 분석에서 테스트했습니다. RAPA-501 세포는 1:40의 RAPA-501 세포 대 미세아교세포의 상대적으로 낮은 비율에서 전 염증성 사이토카인 IL-6 및 IFN-감마와 전 염증성 케모카인 IP-10의 HMC3 세포 분비를 감소시켰다. 이러한 결과는 RAPA-501 제품이 접촉 및 TCR 독립적인 방식으로 골수 유래 집단의 사이토카인 및 케모카인 분비를 억제할 수 있음을 입증하여 RAPA- 501 제품.

T 세포 표현형의 안정성을 위한 RAPA-501 세포 제품도 평가되었습니다. 즉, TREG 세포 치료의 제한 요인은 분화 가소성일 수 있다는 것이 결정되었습니다. 질병 병인. 이러한 가능성을 다루기 위해, T 세포 공동 자극, mTOR 억제제의 부재, 극성화 염증성 사이토카인 IFN-알파 및 IL의 존재를 포함하는 연장된 배양 간격 후 T 세포 분화 전사 인자를 조절하는 RAPA-501 세포 능력 -6을 공부했습니다. 이러한 실험은 RAPA-501 세포 제품이 현저한 분화 안정성(CD4+ 및 CD8+ 하위 집합에서 FOXP3 및 GATA3의 지속적인 발현, TBET의 상향 조절 부족)을 가짐을 입증했습니다.

요약하면, RAPA-501 세포는 TREG 및 Th2 전사 인자 FOXP3 및 GATA3의 안정적인 발현; TREG 기능성 분자 CD39, CD73 및 CD103의 발현; 줄기 세포 마커 CD150의 발현을 포함하는 T 세포 분화의 감소된 상태의 발현; Th1/Th17형 사이토카인의 최소 분비와 함께 사이토카인의 Th2 패턴 분비; 다수의 염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준 감소를 포함하여 이펙터 Th1/Tc1 세포 및 전염증성 골수 세포 모두에 대한 기능적 억제 능력; 및 접촉 및 TCR 독립적인 방식으로 염증 이펙터를 억제하는 능력. 종합적으로, RAPA-501 제품의 이러한 특성은 이 치료법이 COVID-19 관련 ARDS를 치료할 수 있는 새롭고 유망한 후보임을 예측합니다.

이는 COVID-19 관련 ARDS 참가자를 대상으로 동종 RAPA-501 세포 요법을 평가하는 최초의 인간 1상/2b상 연구입니다. 2개의 1상 코호트, 즉 저용량 코호트 1(40 x 10^6 세포/주입) 및 고용량 코호트 2(160 x 10^6 세포/주입); 이 1상 구성 요소는 용량 제한 독성(DLT)을 1차 종점으로 활용합니다. 1상 연구 구성 요소에서 안전성이 입증된 경우 각 RAPA-501 용량 코호트는 무작위 2b상 구성 요소에서 평가될 수 있습니다. 2b상 구성 요소에서 안전한 것으로 결정된 각 RAPA-501 용량 수준에 대해 환자는 RAPA-501 세포(n=19) 또는 위약(n=19)을 받도록 무작위 배정됩니다. RAPA-501 세포 또는 위약을 주입한 후, 이러한 무작위 코호트는 표준 치료 요법(프로토콜 기반이 아님)을 계속합니다. 2b상 연구의 1차 종점은 30일 사망률이며, 통계적 목표는 무작위 위약 대조군 코호트에 비해 RAPA-501 수용자의 사망률을 줄이는 것입니다.

연구 참가자는 COVID-19 관련 ARDS로 입원한 환자여야 합니다. 방사선학적 검사에서 폐 침윤; 고유량 비강 캐뉼라 또는 기계적 환기와 같은 비침습적 환기를 포함한 집중 호흡 지원이 필요한 ARDS 진단. 연구는 (1) 연구 등록 단계(선별); (2) 적격성이 확인된 후 RAPA-501 세포 주입이 수행됩니다. 코호트 1에서 RAPA-501 세포의 주입은 40 x 10^6 세포/주입 용량이 될 것입니다. 3명의 참가자가 초기 치료를 받게 되며, 주입 후 7일 이내에 RAPA-501 세포에 기인한 3등급 이상의 독성으로 정의되는 DLT를 평가하기 위해 이 1상 구성 요소에서 참가자를 일주일 분리합니다. 코호트 1 요법이 안전한 것으로 간주되는 임의의 시점에서(0/3 또는 1/6이 DLT를 가짐), 코호트 1 RAPA-501 요법은 관련된 1차 연구 목적을 다루기 위해 무작위 2b상 연구 구성요소에서 평가될 수 있습니다. 30일 사망까지. 코호트 1 요법이 안전하다고 판단되는 시점에서 코호트 2에 대한 치료를 시작할 수 있으며, 이는 160 x 10^6 세포/주입 용량으로 RAPA-501 세포의 주입을 평가합니다. 코호트 1과 동일한 방식으로, 코호트 2 요법이 안전한 것으로 간주되는 경우, 코호트 2 RAPA-501 요법은 30일 사망률과 관련된 1차 연구 목표를 다루기 위해 무작위 2b상 연구 구성 요소에서 평가될 수 있습니다. 이 연구는 세 가지 주요 단계로 구성됩니다. (1) 기본 연구 목표와 관련된 위에서 설명한 30일 간격; (2) 잠재적 효능 및 안전성 종점에 대한 상대적으로 집중적인 임상 모니터링을 지속하기 위한 연장된 총 90일 간격; (3) 장기 임상 추적을 제공하고 면역 및 바이러스 종점과 관련된 실험실 매개변수를 계속 모니터링하기 위해 연장된 총 6개월 간격.