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RAPA-501-Allo-Therapie von COVID-19-ARDS

3. November 2021 aktualisiert von: Rapa Therapeutics LLC

Phase-I-/Phase-II-Studie zur allogenen Hybrid-TREG/Th2-Zelltherapie (RAPA-501-ALLO) für COVID-19-bedingtes ARDS

Die Phase-1-Studienkomponente zum ersten Mal am Menschen wird zwei Dosierungsstufen von RAPA-501-ALLO-Standardzellen bei Patienten mit COVID-19-bedingtem ARDS mit wichtigen Endpunkten in Bezug auf Sicherheit, biologische und potenzielle krankheitsmodifizierende Wirkungen untersuchen. Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2b-Studienkomponente wird die Infusion von RAPA-501 ALLO-Zellen aus dem Regal oder eine Kontrollinfusion bewerten, wobei der primäre Endpunkt bewertet, ob RAPA-501-Zellen die 30-Tage-Sterblichkeit reduzieren.

Die COVID-19-Pandemie ist eine Katastrophe mit fortschreitender Morbidität und Mortalität. Bis zum 6. April 2021 haben sich schätzungsweise 132,1 Millionen Menschen mit dem Virus infiziert und weltweit 2.866.000 Todesfälle verursacht. Die Vereinigten Staaten haben die höchsten Gesamtzahlen mit geschätzten 30,8 Millionen diagnostizierten Menschen und 556.000 Todesfällen. In den Stadien 1 und 2 von COVID-19 überwiegt die virale Ausbreitung innerhalb des Patienten. Daher konzentrieren sich therapeutische Interventionen auf Immunmoleküle (Rekonvaleszenzserum, monoklonale Antikörper) und antivirale Medikamente (Remdesivir). Im deutlichen Gegensatz dazu wird die schwerste und tödlichste Form von COVID-19, Stadium 3, nicht durch die Virusausbreitung angetrieben, sondern durch eine außer Kontrolle geratene Immunantwort (Hyperinflammation), die durch eine Zunahme von Immunmolekülen verursacht wird, die als Zytokine und Chemokine bekannt sind. Daher konzentrieren sich therapeutische Interventionen bei Erkrankungen im Stadium 3 auf entzündungshemmende Medikamente wie Anti-Zytokin-Therapie (Anti-IL-6-Medikamente) oder Kortikosteroidtherapie. Leider behandeln solche Eingriffe nicht die vollständige Pathogenese von COVID-19 im Stadium 3, zu der Hyperinflammation aufgrund von „Zytokinsturm“ und „Chemokinsturm“, Gewebeschäden, Hyperkoagulation und Multiorganversagen (einschließlich Lunge, Herz, Niere und Gehirn). Die pulmonale Komponente der Krankheit im Stadium 3 umfasst das akute Atemnotsyndrom (ARDS), das ein letzter gemeinsamer Todesweg des Patienten aufgrund einer Vielzahl von Erkrankungen ist, darunter Lungenentzündung, Sepsis und Trauma. Es besteht ein dringender Bedarf an neuartigen zellulären Behandlungen, die sowohl eine breit angelegte Immunmodulationswirkung als auch eine geweberegenerierende Wirkung erzielen können, wie z. B. RAPA-501-ALLO-allogene Hybrid-TREG/Th2-Zellen von der Stange.

COVID-19 im Stadium 3 weist eine geschätzte 30-Tages-Sterblichkeit von über 50 % auf, trotz Auslastung der Intensivstation, mechanischer Beatmung und unterstützender Behandlungstherapien zur Behandlung von ARDS und Multiorganversagen. Eng wirkende gezielte entzündungshemmende Ansätze wie Anti-IL-6-Therapeutika waren im Stadium 3 von COVID-19 nicht besonders wirksam, und der breite entzündungshemmende pharmazeutische Ansatz der Kortikosteroidtherapie hat in einigen Studien die Krankheit im Stadium 3 nur mäßig gemildert. Die Zelltherapie wird auch in Stadium 3 von COVID-19 evaluiert, insbesondere mesenchymale Stromazellen (MSC) und jetzt, mit dem aktuellen RAPA-501-ALLO-Protokoll, regulatorische T (TREG)-Zellen. Die TREG-Therapie hat einen Wirkungsmechanismus, der eine facettenreiche entzündungshemmende Wirkung beinhaltet, was die TREG-Therapie an die Spitze der zukünftigen kurativen Therapie eines breiten Spektrums von Autoimmun- und neurodegenerativen Erkrankungen sowie Transplantationskomplikationen wie Graft-versus-Host stellt Krankheit (GVHD) und Transplantatabstoßung. Darüber hinaus kann die TREG-Therapie eine geweberegenerierende Wirkung haben, was die TREG-Zelltherapie an die Spitze neuartiger Bemühungen der regenerativen Medizin stellt, um eine Vielzahl von gewebebasierten Krankheiten wie Erkrankungen der Haut, Muskeln, Lunge, Leber, Darm, Herz (Myokardinfarkt) und Gehirn (Schlaganfall). Die RAPA-501-ALLO-Zelltherapie von der Stange bietet diesen potenziellen doppelten Wirkungsmechanismus, der sowohl entzündungshemmende als auch gewebereparierende Wirkungen für eine wirksame Behandlung von COVID-19 und mehreren tödlichen Erkrankungen umfasst.

RAPA-501-ALLO-Zellen werden von gesunden Freiwilligen generiert, kryokonserviert, in einer Bank aufbewahrt und stehen dann jederzeit für die Standardtherapie zur Verfügung. Während der Herstellung werden T-Zellen ex vivo unter Verwendung eines neuartigen, patentierten 7-tägigen zweistufigen Prozesses "reprogrammiert", der eine T-Zell-Dedifferenzierung und eine anschließende Redifferenzierung zu den beiden wichtigsten entzündungshemmenden Programmen, den TREG- und Th2-Wegen, beinhaltet. wodurch ein "hybrides" Produkt entsteht. Der hybride Phänotyp hemmt Entzündungswege, die bei COVID-19 wirksam sind, einschließlich der Modulation mehrerer Zytokine und Chemokine, die Entzündungszellen in das Gewebe locken, um eine Schädigung mehrerer Organe auszulösen. Der hybride TREG- und Th2-Phänotyp von RAPA-501-ALLO-Zellen kreuzreguliert Th1- und Th17-Populationen, die eine Hyperinflammation von COVID-19 auslösen. Die RAPA-501-Immunmodulation erfolgt auf T-Zellrezeptor-unabhängige Weise, was eine Standard-Zelltherapie ermöglicht. Schließlich vermitteln TREG-Zellen in experimentellen Modellen viraler Pneumonie und ARDS eine schützende Wirkung auf das Lungenalveolargewebe. Aufgrund dieses einzigartigen Wirkmechanismus, der sowohl entzündungshemmende als auch gewebeschützende Wirkungen beinhaltet, eignet sich das allogene RAPA-501-T-Zellprodukt besonders für die Bewertung im Zusammenhang mit COVID-19-bedingtem ARDS.

Studienübersicht

Detaillierte Beschreibung

Die Phase-1-Studienkomponente zum ersten Mal am Menschen wird zwei Dosierungsstufen von RAPA-501-ALLO-Standardzellen bei Patienten mit COVID-19-bedingtem ARDS mit wichtigen Endpunkten in Bezug auf Sicherheit, biologische und potenzielle krankheitsmodifizierende Wirkungen untersuchen. Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2b-Studienkomponente wird die Infusion von RAPA-501 ALLO-Zellen aus dem Regal oder eine Kontrollinfusion bewerten, wobei der primäre Endpunkt bewertet, ob RAPA-501-Zellen die 30-Tage-Sterblichkeit reduzieren.

Die COVID-19-Pandemie ist eine Katastrophe mit fortschreitender Morbidität und Mortalität. Bis zum 6. April 2021 haben sich schätzungsweise 132,1 Millionen Menschen mit dem Virus infiziert und weltweit 2.866.000 Todesfälle verursacht. Die Vereinigten Staaten haben die höchsten Gesamtzahlen mit geschätzten 30,8 Millionen diagnostizierten Menschen und 556.000 Todesfällen. Die Vereinigten Staaten haben die höchsten Gesamtzahlen mit geschätzten 22,4 Millionen diagnostizierten Menschen und 375.000 Todesfällen. In den Stadien 1 und 2 von COVID-19 überwiegt die virale Ausbreitung innerhalb des Patienten. Daher konzentrieren sich therapeutische Interventionen auf Immunmoleküle (Rekonvaleszenzserum, monoklonale Antikörper) und antivirale Medikamente (Remdesivir). Im deutlichen Gegensatz dazu wird die schwerste und tödlichste Form von COVID-19, Stadium 3, nicht durch die Virusausbreitung angetrieben, sondern durch eine außer Kontrolle geratene Immunantwort (Hyperinflammation), die durch eine Zunahme von Immunmolekülen verursacht wird, die als Zytokine und Chemokine bekannt sind. Daher konzentrieren sich therapeutische Interventionen bei Erkrankungen im Stadium 3 auf entzündungshemmende Medikamente wie Anti-Zytokin-Therapie (Anti-IL-6-Medikamente) oder Kortikosteroidtherapie. Leider behandeln solche Eingriffe nicht die vollständige Pathogenese von COVID-19 im Stadium 3, zu der Hyperinflammation aufgrund von „Zytokinsturm“ und „Chemokinsturm“, Gewebeschäden, Hyperkoagulation und Multiorganversagen (einschließlich Lunge, Herz, Niere und Gehirn). Die pulmonale Komponente der Krankheit im Stadium 3 umfasst das akute Atemnotsyndrom (ARDS), das ein letzter gemeinsamer Todesweg des Patienten aufgrund einer Vielzahl von Erkrankungen ist, darunter Lungenentzündung, Sepsis und Trauma. Es besteht ein dringender Bedarf an neuartigen zellulären Behandlungen, die sowohl eine breit angelegte Immunmodulationswirkung als auch eine geweberegenerierende Wirkung erzielen können, wie z. B. RAPA-501-ALLO-allogene Hybrid-TREG/Th2-Zellen von der Stange.

Der Mechanismus einer tödlichen Lungenentzündung bei einer experimentellen murinen Coronavirus-Infektion wird durch eine angeborene Inflammasom-Aktivierung, eine daraus resultierende robuste Infiltration von entzündlichen Monozyten und Makrophagen und einen anschließenden Anstieg mehrerer entzündungsfördernder Zytokine und Chemokine vermittelt. Wichtig ist, dass die adaptive CD4+- und CD8+-T-Zell-Antwort auf eine experimentelle Coronavirus-Infektion entweder heilend oder krankheitsverbreitend sein kann. Virusinduzierte Lungenentzündung wurde auch in nicht-menschlichen Primatenmodellen untersucht, die bestätigt haben, dass eine fehlregulierte Immunaktivierung während einer viralen Pneumonie ein Ungleichgewicht der T-Zell-Untergruppe, eine nachgeschaltete, von Monozyten abgeleitete Entzündungskaskade und eine daraus resultierende Schädigung der Epithelzellen beinhaltet. Beim Menschen korreliert der Schweregrad einer Virus-induzierten Infektion der unteren Atemwege mit einer erhöhten Anzahl von Effektor-Memory-CD8+-T-Zellen in den Atemwegen. Wie kürzlich überprüft, stellt die Coronavirus-Infektion beim Menschen einen andauernden Kampf zwischen Virus und Wirt dar, wobei die Art der Reaktion die Heilung der Krankheit oder alternativ eine Verschlechterung der Lungenerkrankung diktiert. Es gibt Hinweise darauf, dass das adaptive Immunsystem während der SARS-assoziierten Coronavirus-Krankheit (SARS-CoV) zur Lungenentzündung beiträgt: Das heißt, die bronchoalveoläre Flüssigkeit solcher Probanden hatte eine erhöhte Anzahl von T-Zellen und eine erhöhte Anzahl von Th1-assoziierten Molekülen IL-12, IFN-gamma, und IP-10. Diese nachgeschaltete adaptive T-Zell-vermittelte Entzündungsreaktion wird teilweise durch das SARS-Co-V-Protein Viroporin 3a angetrieben. Insbesondere aktivieren Viroporin-Moleküle das NLRP3-Inflammasom, das angeborene mit adaptiven Entzündungsreaktionen verknüpft. Darüber hinaus exprimieren sowohl SARS-CoV als auch SARS-CoV-2 ein ORF3a-Molekül mit offenem Leserahmen, das auch das NLRP3-Inflammasom aktiviert.

Über die Art der Immunität während der Auflösung einer symptomatischen COVID-19-Infektion wurde kürzlich berichtet, nämlich: Entstehung von Antikörper-sekretierenden Zellen und follikulären CD4+-T-Helferzellen; Zunahme Perforin- und Granzym-exprimierender CD8+-T-Zellen; und relatives Fehlen einer Zunahme proinflammatorischer Zytokine und Chemokine. Im deutlichen Gegensatz dazu hatten Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung stark erhöhte Plasmaspiegel von Zytokinen (einschließlich IL-2 und TNF-alpha) und Chemokinen (einschließlich IP-10 und MIP-1-alpha) (Huang et al., Lancet, 2020). Insgesamt weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass entzündungsfördernde Zytokin- und Chemokinreaktionen, die bei schwerem COVID-19 auftreten, schädlich sind und dass sich wirksame entzündungshemmende Ansätze letztendlich als therapeutisch erweisen könnten. Wie bereits ausgeführt, ist jedoch die fortgeschrittenere COVID-19-Erkrankung im Stadium 3 durch eine ARDS-Komponente gekennzeichnet, und ein Zytokinsturm als solches sollte bei neuen Ansätzen zur Behandlung der viralen COVID-19-Pneumonie optimalerweise sowohl ein entzündungshemmendes Element beinhalten als auch a Gewebeschutz-/Gewebereparaturelement.

COVID-19 im Stadium 3 weist eine geschätzte 30-Tages-Sterblichkeit von über 50 % auf, trotz Auslastung der Intensivstation, mechanischer Beatmung und unterstützender Behandlungstherapien zur Behandlung von ARDS und Multiorganversagen. Eng wirkende gezielte entzündungshemmende Ansätze wie Anti-IL-6-Therapeutika waren im Stadium 3 von COVID-19 nicht besonders wirksam, und der breite entzündungshemmende pharmazeutische Ansatz der Kortikosteroidtherapie hat in einigen Studien die Krankheit im Stadium 3 nur mäßig gemildert. Die Zelltherapie wird auch in Stadium 3 von COVID-19 evaluiert, insbesondere mesenchymale Stromazellen (MSC) und jetzt, mit dem aktuellen RAPA-501-ALLO-Protokoll, regulatorische T (TREG)-Zellen. Die TREG-Therapie hat einen Wirkungsmechanismus, der eine facettenreiche entzündungshemmende Wirkung beinhaltet, was die TREG-Therapie an die Spitze der zukünftigen kurativen Therapie eines breiten Spektrums von Autoimmun- und neurodegenerativen Erkrankungen sowie Transplantationskomplikationen wie Graft-versus-Host stellt Krankheit (GVHD) und Transplantatabstoßung. Darüber hinaus kann die TREG-Therapie eine geweberegenerierende Wirkung haben, was die TREG-Zelltherapie an die Spitze neuartiger Bemühungen der regenerativen Medizin stellt, um eine Vielzahl von gewebebasierten Krankheiten wie Erkrankungen der Haut, Muskeln, Lunge, Leber, Darm, Herz (Myokardinfarkt) und Gehirn (Schlaganfall). Die RAPA-501-ALLO-Zelltherapie von der Stange bietet diesen potenziellen doppelten Wirkungsmechanismus, der sowohl entzündungshemmende als auch gewebereparierende Wirkungen für eine wirksame Behandlung von COVID-19 und mehreren tödlichen Erkrankungen umfasst.

RAPA-501-ALLO-Zellen werden von gesunden Freiwilligen generiert, kryokonserviert, in einer Bank aufbewahrt und stehen dann jederzeit für die Standardtherapie zur Verfügung. Während der Herstellung werden T-Zellen ex vivo unter Verwendung eines neuartigen, patentierten 7-tägigen zweistufigen Prozesses "reprogrammiert", der eine T-Zell-Dedifferenzierung und eine anschließende Redifferenzierung zu den beiden wichtigsten entzündungshemmenden Programmen, den TREG- und Th2-Wegen, beinhaltet. wodurch ein "hybrides" Produkt entsteht. Der hybride Phänotyp hemmt Entzündungswege, die bei COVID-19 wirksam sind, einschließlich der Modulation mehrerer Zytokine und Chemokine, die Entzündungszellen in das Gewebe locken, um eine Schädigung mehrerer Organe auszulösen. Der hybride TREG- und Th2-Phänotyp von RAPA-501-ALLO-Zellen kreuzreguliert Th1- und Th17-Populationen, die eine Hyperinflammation von COVID-19 auslösen. Die RAPA-501-Immunmodulation erfolgt auf T-Zellrezeptor-unabhängige Weise, was eine Standard-Zelltherapie ermöglicht. Schließlich vermitteln TREG-Zellen in experimentellen Modellen viraler Pneumonie und ARDS eine schützende Wirkung auf das Lungenalveolargewebe. Aufgrund dieses einzigartigen Wirkmechanismus, der sowohl entzündungshemmende als auch gewebeschützende Wirkungen beinhaltet, eignet sich das allogene RAPA-501-T-Zellprodukt besonders für die Bewertung im Rahmen von COVID-19-assoziiertem ARDS im Stadium 3.

Im Allgemeinen werden klassische Autoimmunerkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und viral induzierte entzündliche Erkrankungen durch das Vorherrschen von Th1/Th17-Typ-Antworten mit einer relativen Insuffizienz der gegenregulierenden immunsuppressiven Th2- und TREG-Untergruppen angetrieben. TREG-Zellen, die teilweise durch ihre Expression des FOXP3-Transkriptionsfaktors definiert sind, wurden in experimentellen Modellen ausführlich auf ihre Fähigkeit untersucht, Autoimmunerkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und Transplantationskomplikationen, einschließlich Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) und Transplantat, zu modulieren Ablehnung. Wichtig ist, dass die T-Zell-Produktion von IL-2 oder die exogene IL-2-Verabreichung die Lungenentzündung während einer experimentellen Virusinfektion antreibt; Angesichts der bekannten Rolle von TREG-Zellen als Verbraucher von IL-2 gibt es daher eine starke mechanistische Begründung für einen vorteilhaften Beitrag von TREG-Zellen während einer viral bedingten Lungenentzündung. Darüber hinaus beschleunigten Eingriffe, die die Anzahl und Funktion von TREG-Zellen in einem experimentellen Mausmodell für virusinduzierte Lungenentzündungen und Lungenverletzungen erhöhten, die Reparatur von Lungenverletzungen. Und Th2-Zellen, die teilweise durch ihre Expression des GATA3-Transkriptionsfaktors definiert sind, wurden vor dreißig Jahren als eine starke Gegenregulationspopulation beschrieben, um die Vorherrschaft von Th1-Zellen zu verhindern. Es ist wichtig zu beachten, dass klinische Daten darauf hindeuten, dass Manöver, die immunsuppressive Zellpopulationen, einschließlich TREG-Zellen, erhöhen, schwere entzündliche Erkrankungen wie die Graft-versus-Host-Erkrankung reduzieren können, ohne die antivirale Immunität zu beeinträchtigen. Darüber hinaus kann sowohl in experimentellen Modellen als auch in klinischen Studien eine angemessene Menge an TREG-Zellen zu einer allgemeinen Verbesserung der Lungenentzündung während einer viralen Bronchiolitis führen. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass T-Zellen, die einen kombinierten TREG/Th2-Phänotyp exprimieren, vorhersagbare positive Wirkungen bei viral induzierten Lungenentzündungen und -verletzungen im Zusammenhang mit einer schweren COVID-19-Erkrankung im Stadium 3 haben würden.

Klinische Studien haben sowohl TREG- als auch Th2-Typ-Zellen auf verschiedene Erkrankungen, insbesondere Transplantationskomplikationen, untersucht. Im Allgemeinen wird angenommen, dass Thymus-abgeleitete natürliche (n)TREG-Zellen einen stabileren Phänotyp exprimieren als post-Thymus-induzierte (i)TREG-Zellen; im Vergleich dazu können iTREG-Zellen eine stärkere Unterdrückung vermitteln. Nichtsdestotrotz sind sowohl nTREG- als auch iTREG-Zellen anfällig für Differenzierungsplastizität, was Anlass zur Sorge gibt, dass eine potenziell therapeutische TREG-Population in vivo in pathogene Th1/Th17-Phänotypen umgewandelt werden könnte. Ex vivo expandierte (n)TREG-Zellen wurden im Rahmen einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) unter Verwendung von Nabelschnurblutspendern bewertet; Vor kurzem hat dieselbe Forschungsgruppe eine ex vivo erweiterte (i)TREG-Zelltherapie entwickelt, um Transplantationskomplikationen zu begrenzen. Darüber hinaus wurden ex vivo expandierte nTREG-Zellen im Rahmen von Typ-I-Diabetes mellitus untersucht; Diese klinische Studie ergab, dass die TREG-Therapie sicher und zumindest vorübergehend wirksam bei der Verbesserung der Krankheitskontrolle war. Darüber hinaus wurde bei der amyotrophen Lateralsklerose (ALS), einer Krankheit, die durch eine schwere Th1-gesteuerte periphere und zentrale Entzündungsreaktion propagiert wird, in einer klinischen Studie zum nTREG-Zell-Adoptionstransfer festgestellt, dass die Intervention sicher und vielversprechend war in Bezug auf Besserung der ALS-Erkrankung. Schließlich war in einer Phase-II-Studie zur Rapamycin-resistenten Th2-Zelltherapie im Rahmen einer allogenen HCT mit geringer Intensität der adoptive Th2-Zelltransfer sicher und mit einer Verschiebung in Richtung Th2-Polarisierung in vivo, Erhaltung der Spendertransplantation und Stabilisierung des gemischten Chimärismus verbunden , eine niedrige GVHD-Rate und starke Antitumorwirkungen bei Patienten mit refraktärer hämatologischer Malignität. Insgesamt weisen diese klinischen Studienergebnisse darauf hin, dass der adoptive Transfer von TREG- und Th2-Typ-Populationen sicher verabreicht werden kann, selbst in der allogenen HCT-Umgebung, und eine vorteilhafte Modulation von Entzündungszuständen vermitteln kann.

Die Ex-vivo-Herstellung kann genutzt werden, um induzierte (i)TREG-Zellen aus dem postthymischen Pool von peripheren T-Zellen zu erzeugen. Im aktuellen Protokoll konzentriert sich die Herstellungsmethode auf die mTOR-Hemmung, die eine etablierte Intervention ist, die die Induktion von TREG-Zellen fördert. In Kombination mit der mTOR-Hemmung enthält das verwendete Kultursystem Zytokine, die sowohl einen Th2- als auch einen TREG-Phänotyp fördern, nämlich IL-4, TGF-beta und IL-2. Schließlich wird das Protokoll ein TREG/Th2-Zellprodukt enthalten, das sowohl aus CD4+- als auch aus CD8+-T-Zell-Untergruppen besteht, da diese gegenregulatorischen T-Zell-Untergruppen differenzielle T-Zellrezeptor (TCR)-Repertoires und eine Vielzahl von Effektormechanismen exprimieren, die möglicherweise eine entzündungshemmende Wirkung. Für die Herstellung von RAPA-501 werden periphere mononukleäre Blutzellen aus einer Steady-State-Apherese gesammelt und dem folgenden zweistufigen Kultureingriff unterzogen: In Schritt 1 führt ein schwerer Hungerschritt zu einer T-Zell-Dedifferenzierung, die durch beide realisiert wird selektive Mediennutzung und Zugabe von FDA-zugelassenen pharmazeutischen Wirkstoffen, die die mTOR-Signalgebung stark hemmen; und in Schritt 2 erfolgt die Redifferenzierung von T-Zellen unter Verwendung von Co-Stimulationsmitteln und polarisierenden Zytokinen vom Th2- und TREG-Typ. Nach 6 Tagen in Kultur wird die resultierende TREG/Th2-Population in Einweg-Aliquots mit protokollgesteuerten therapeutischen Dosen kryokonserviert. T-Zellen des Zytokin-Phänotyps Typ II sind teilweise durch ihre Expression des Transkriptionsfaktors GATA3 gekennzeichnet, während regulatorische T-Zellpopulationen teilweise durch ihre Expression des FOXP3-Transkriptionsfaktors identifiziert werden. Zu Beginn der Kultur exprimieren sehr wenige T-Zellen entweder GATA3 oder FOXP3. Im Gegensatz dazu exprimiert das unter TREG/Th2-Kulturbedingungen hergestellte RAPA-501-Zellprodukt eine hohe Häufigkeit von T-Zellen, die entweder einfach positiv für GATA3, einfach positiv für FOXP3 oder doppelt positiv für GATA3 und FOXP3 sind. Wichtig ist, dass dieses Transkriptionsfaktorprofil sowohl in hergestellten CD4+- als auch in CD8+-T-Zellen exprimiert wird. Es ist wichtig zu beachten, dass sowohl CD4+- als auch CD8+-T-Zellpopulationen mit TREG-Funktion definiert wurden, einschließlich einer CD8+-TREG-Population, die GVHD wirksam unterdrückt; Es ist potenziell vorteilhaft, beide Untergruppen in einem therapeutischen Produkt vertreten zu haben, da CD4+- und CD8+-TREG-Zellen unterschiedliche Effektormechanismen nutzen.

Regulatorische T-Zellpopulationen können pathogene Effektor-T-Zellpopulationen durch mehrere definierte Mechanismen unterdrücken, einschließlich durch die Expression von CD39- und CD73-Ectonukleotidasemolekülen, die wirken, um entzündungsförderndes ATP in Richtung des immunsuppressiven Adenosinsubstrats zu hydrolysieren. Tatsächlich besitzen TREG-Zellen, die CD39 exprimieren, eine erhöhte unterdrückende Funktion und wurden mit der Auflösung von entzündlichen Darmerkrankungen in Verbindung gebracht. Darüber hinaus wird die unterdrückende Funktion menschlicher TREG-Zellen teilweise durch CD73 vermittelt. T-Zellen, die in der TREG/Th2-Kulturbedingung hergestellt wurden, weisen eine erhöhte Expression der TREG-assoziierten Effektormoleküle CD39 und CD73 auf. Zusätzlich zu den CD39/CD73-Ektonukleotidasen wurde die TREG-Zellfunktion auch mit der Expression von CD103 korreliert, einem Integrin, das die epitheliale Lymphozytenlokalisierung bestimmt. Tatsächlich kooperieren CD103- und IL-2-Rezeptor-Signale, um die Immuntoleranz in der Darmschleimhaut aufrechtzuerhalten; Darüber hinaus sind CD103-exprimierende TREG-Zellen entscheidend für die Verbesserung der experimentellen chronischen GVHD. T-Zellen, die in der TREG/Th2-Kulturbedingung hergestellt wurden, weisen eine erhöhte Expression des TREG-Effektormoleküls CD103 auf.

In Versuchsmodellen hängt die Wirksamkeit der adoptiven T-Zell-Therapie von der erfolgreichen Transplantation und der T-Zell-Persistenz in vivo ab. Wichtig ist, dass der T-Zell-Differenzierungszustand dazu beiträgt, die In-vivo-Persistenz zu diktieren, wobei weniger differenzierte Zellen eine erhöhte Persistenz aufweisen. Murine Rapamycin-resistente T-Zellen, die einen Phänotyp des zentralen T-Gedächtnisses (TCM) exprimierten, hatten ein erhöhtes In-vivo-Transplantationspotential im Vergleich zu Kontroll-T-Zellen. Darüber hinaus zeigten humane Rapamycin-resistente T-Zellen in einem Mensch-in-Maus-Modell der xenogenen Graft-versus-Host-Erkrankung auch eine erhöhte Transplantation. T-Zellen mit reduzierter Differenzierung im Vergleich zur Population des T-Effektor-Gedächtnisses (TEM) haben eine erhöhte In-vivo-Persistenz und vermitteln verstärkte In-vivo-Effekte, einschließlich der TCM-Untergruppe, der naiven T-Zell-Untergruppe und seit kurzem auch des T-Stammzellgedächtnisses (TSCM). Teilmenge. Diese Beziehung zwischen dem T-Zell-Differenzierungsstatus und der T-Zell-Funktion in vivo ist für TREG-Zellen relevant, da: (1) TREG-Zellen des TCM-Phänotyps wirksamer bei der Verringerung der experimentellen GVHD im Vergleich zu TREG-Zellen des TEM-Phänotyps waren; und (2) TREG-Zellen, die den Stammzellmarker CD150 exprimierten, waren hochwirksam zur Verhinderung der Abstoßung von Stammzelltransplantaten. Unter TREG/Th2-Kulturbedingungen hergestellte T-Zellen werden mit Zellen angereichert, die einen reduzierten Differenzierungszustand aufweisen, der mit einer Untergruppe von T-Stammzellen übereinstimmt, einschließlich der Expression des CD150-Markers.

Es ist auch wichtig, das Zytokinsekretionsprofil der hergestellten RAPA-501-Zellen zu bewerten. Erstens ist es entscheidend, dass das Zellprodukt zur IL-4-Sekretion fähig ist, das das treibende Zytokin für die nachfolgende Th2-Differenzierung ist. Zweitens ist es wünschenswert, dass eine adoptiv transferierte T-Zellpopulation in der Lage ist, IL-2 zu sezernieren, da diese Fähigkeit auf eine Vorläuferfunktion hinweist, die es T-Zellen ermöglicht, sich in vivo ohne die Notwendigkeit von exogenem IL-2 leichter zu vermehren. Schließlich ist es wichtig, dass die RAPA-501-Zellpopulation eine verringerte Sekretion der Zytokine IFN-gamma, TNF-alpha, IL-17 und GM-CSF vom Th1- oder Th17-Typ aufweist. Das hergestellte RAPA-501-Zellprodukt sondert IL-4 und IL-2 mit minimaler Sekretion von Zytokinen vom Th1- oder Th17-Typ ab.

Regulatorische T-Zellen können teilweise auch durch ihre Fähigkeit definiert werden, die Proliferation oder Funktion von Effektor-T-Zellen zu unterdrücken. Wichtig ist, dass hergestellte TREG/Th2-Zellen die Th1/Tc1-Zellsekretion mehrerer entzündlicher Zytokine, einschließlich IFN-gamma, GM-CSF und TNF-alpha, wirksam unterdrücken. Um den Mechanismus der Unterdrückung zu beurteilen, wurden Experimente unter Verwendung des Transwell-Assays durchgeführt, wobei Effektor-T-Zellen und RAPA-501-Zellen durch einen Filter getrennt werden, der den Kontakt von Zelle zu Zelle verhindert, aber die Zellkommunikation durch kleine lösliche Mediatoren wie Zytokine ermöglicht. RAPA-501-Zellen wirkten auf TCR-unabhängige Weise, um die Zytokin-Sekretionskapazität von Effektor-T-Zellen zu unterdrücken. Da der Transwell-Kammer, die RAPA-501-Zellen enthielt, keine Co-Stimulation zugeführt wurde, benötigten RAPA-501-Zellen keine Co-Stimulation, um entzündliche Zytokinspiegel, einschließlich IL-2, IFN-gamma, GM-CSF und TNF-alpha, zu modulieren . Die folgenden Zytokine und Chemokine wurden in diesem Transwell-Assay durch RAPA-501-Zellen reduziert, wobei eine relativ gleiche Unterdrückung durch CD4+- und CD8+-Untergruppen von RAPA-501-Zellen vermittelt wurde: CCL1, CCL2, CCL7, CCL11, CCL13, CCL17, CCL20, CCL22, CCL26 , CXCL1, CXCL10, CXCL11, CXCL12, IL-6, IFN-gamma, GM-CSF und IL-10. Die Fähigkeit von TREG-Zellen, IL-2 zu konsumieren, ist ein häufig beschriebenes Phänomen, obwohl frühere Studien die Notwendigkeit eines Zell-zu-Zell-Kontakts für den IL-2-Konsum identifizierten. Als solche sind RAPA-501-Zellen in einzigartiger Weise in der Lage, das Niveau mehrerer entzündlicher Zytokine kontaktunabhängig zu modulieren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass RAPA-501-Zellen ein geeigneter Kandidat für die Neutralisierung mehrerer Zytokine und Chemokine sind, die mit verschiedenen Krankheiten, einschließlich viral induzierter Lungenentzündung, in Verbindung stehen. Angesichts dieser Fähigkeit des RAPA-501-Zellprodukts, T-Zell-vermittelte Entzündungen auf TCR-unabhängige Weise zu unterdrücken, eignet sich die RAPA-501-Therapie hervorragend für allogene, handelsübliche Behandlungsanwendungen.

Weitere Experimente wurden durchgeführt, um zu bewerten, ob das RAPA-501-Zellprodukt auch menschliche ZNS-Mikrogliazellen regulieren könnte, bei denen es sich um myeloische Zellen handelt, die analog zur peripheren Monozytenpopulation sind. Um zu bewerten, ob das RAPA-501-Zellprodukt entzündungsfördernde Mikrogliazellen kontaktunabhängig modulieren könnte, wurde die Fähigkeit von RAPA-501-Zellen, den Entzündungszustand der Mikrogliazelllinie HMC3 zu reduzieren, in einem Transwell-Assay getestet. RAPA-501-Zellen reduzierten die HMC3-Zellsekretion der entzündungsfördernden Zytokine IL-6 und IFN-gamma und des entzündungsfördernden Chemokins IP-10 bei dem relativ niedrigen Verhältnis von RAPA-501-Zellen zu Mikrogliazellen von 1:40. Diese Ergebnisse zeigen, dass das RAPA-501-Produkt in der Lage ist, die Zytokin- und Chemokin-Sekretion von Myeloid-abgeleiteten Populationen auf kontakt- und TCR-unabhängige Weise zu hemmen, wodurch eine weitere Begründung für die allogene, gebrauchsfertige Verwendung des RAPA- 501-Produkt.

Das RAPA-501-Zellprodukt wurde auch auf Stabilität des T-Zell-Phänotyps untersucht. Das heißt, es wurde festgestellt, dass ein limitierender Faktor der TREG-Zelltherapie beispielsweise die Differenzierungsplastizität sein kann, wodurch TREG-Zellen durch entzündliche Zytokine beeinflusst werden können, ihre TREG-Eigenschaften zu verlieren und einen entzündlichen Zustand vom Th1-Typ anzunehmen, der dann fördern kann Pathogenese der Krankheit. Um dieser Möglichkeit entgegenzuwirken, wurde die Kapazität der RAPA-501-Zellen zur Modulation von T-Zell-Differenzierungs-Transkriptionsfaktoren nach einem verlängerten Kulturintervall, das eine Co-Stimulation von T-Zellen, das Fehlen von mTOR-Inhibitoren und das Vorhandensein der polarisierenden entzündlichen Zytokine IFN-alpha und IL umfasste, untersucht -6 wurde untersucht. Diese Experimente zeigten, dass das RAPA-501-Zellprodukt eine bemerkenswerte Differenzierungsstabilität aufwies (fortgesetzte Expression von FOXP3 und GATA3 in CD4+- und CD8+-Untergruppen; fehlende Hochregulierung von TBET).

Zusammenfassend exprimieren RAPA-501-Zellen einen Phänotyp, der mit einer regulatorischen T-Zellpopulation übereinstimmt, einschließlich: stabile Expression der TREG- und Th2-Transkriptionsfaktoren FOXP3 und GATA3; Expression der funktionellen TREG-Moleküle CD39, CD73 und CD103; Expression eines reduzierten Zustands der T-Zell-Differenzierung, einschließlich der Expression des Stammzellmarkers CD150; Sekretion eines Th2-Musters von Zytokinen mit minimaler Sekretion von Zytokinen vom Th1/Th17-Typ; funktionelle unterdrückende Kapazität sowohl gegen Th1/Tc1-Effektorzellen als auch proinflammatorische myeloide Zellen, einschließlich reduzierter Spiegel mehrerer entzündlicher Zytokine und Chemokine; und eine Fähigkeit, entzündliche Effektoren in einer kontakt- und TCR-unabhängigen Weise zu hemmen. Zusammengenommen sagen diese Eigenschaften des RAPA-501-Produkts voraus, dass diese Therapie einen neuen und vielversprechenden Kandidaten zur Behandlung von COVID-19-bedingtem ARDS darstellt.

Dies ist eine erste Phase-1/Phase-2b-Studie am Menschen zur Bewertung der allogenen RAPA-501-Zelltherapie bei Teilnehmern mit COVID-19-bedingtem ARDS. Es werden zwei Kohorten der Phase 1 bewertet, nämlich eine Niedrigdosis-Kohorte 1 (40 x 10^6 Zellen/Infusion) und eine Hochdosis-Kohorte 2 (160 x 10^6 Zellen/Infusion); diese Komponente der Phase 1 wird die dosislimitierende Toxizität (DLT) als primären Endpunkt nutzen. Vorausgesetzt, dass die Sicherheit in der Phase-1-Studienkomponente nachgewiesen wird, kann jede RAPA-501-Dosiskohorte in der randomisierten Phase-2b-Komponente bewertet werden. In der Phase-2b-Komponente werden die Patienten für jede als sicher eingestufte Dosisstufe von RAPA-501 randomisiert, um RAPA-501-Zellen (n = 19) oder Placebo (n = 19) zu erhalten. Nach der Infusion von entweder RAPA-501-Zellen oder Placebo werden diese randomisierten Kohorten mit der Standard-of-Care-Therapie (nicht protokollgesteuert) fortfahren. Der primäre Endpunkt der Phase-2b-Studie ist die 30-Tage-Sterblichkeit mit dem statistischen Ziel, die Sterblichkeit bei RAPA-501-Empfängern im Vergleich zur randomisierten Placebo-Kontrollkohorte zu senken.

Studienteilnehmer müssen Krankenhauspatienten mit COVID-19-bedingtem ARDS sein, insbesondere: SARS-CoV-2-Infektion, wie durch RT-PCR oder einen gleichwertigen Test festgestellt; Lungeninfiltrat bei radiologischer Untersuchung; und eine Diagnose von ARDS, die eine intensive Atemunterstützung erfordert, einschließlich nicht-invasiver Beatmung, wie z. B. High-Flow-Nasenkanüle oder mechanische Beatmung. Die Studie besteht aus: (1) einem Studieneinschreibungsschritt (Screening); und (2) nachdem die Berechtigung bestätigt wurde, wird eine Infusion von RAPA-501-Zellen durchgeführt. In Kohorte 1 erfolgt die Infusion von RAPA-501-Zellen in einer Dosis von 40 x 10^6 Zellen/Infusion; Drei Teilnehmer werden zunächst behandelt, wobei eine Woche zwischen den Teilnehmern dieser Phase-1-Komponente liegt, um sie auf DLT zu untersuchen, die als Toxizität Grad 3 oder höher definiert wird, die RAPA-501-Zellen innerhalb von 7 Tagen nach der Infusion zuzuschreiben ist. Zu jedem Zeitpunkt, an dem die Therapie der Kohorte 1 als sicher erachtet wird (entweder 0/3 oder 1/6 mit DLT), kann die RAPA-501-Therapie der Kohorte 1 in der randomisierten Phase-2b-Studienkomponente bewertet werden, um das primäre Studienziel in Bezug zu erreichen bis 30-Tage-Sterblichkeit. Zu jedem Zeitpunkt, an dem die Therapie der Kohorte 1 als sicher erachtet wird, kann die Behandlung der Kohorte 2 eingeleitet werden, die die Infusion von RAPA-501-Zellen in einer Dosis von 160 x 10^6 Zellen/Infusion bewertet. Wenn die Therapie in Kohorte 2 als sicher erachtet wird, kann die RAPA-501-Therapie in Kohorte 2 auf die gleiche Weise wie in Kohorte 1 in der randomisierten Phase-2b-Studienkomponente evaluiert werden, um das primäre Studienziel in Bezug auf die 30-Tage-Mortalität zu erreichen. Die Studie besteht aus drei Hauptphasen: (1) dem oben beschriebenen 30-Tage-Intervall in Bezug auf die primären Studienziele; (2) ein verlängertes Intervall von insgesamt 90 Tagen, um die relativ intensive klinische Überwachung potenzieller Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte fortzusetzen; und (3) ein verlängertes Intervall von insgesamt 6 Monaten, um eine langfristige klinische Nachsorge zu gewährleisten und die Laborparameter in Bezug auf immunologische und virale Endpunkte weiterhin zu überwachen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

1

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Vereinigte Staaten, 07601
        • Hackensack University Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Männliche oder weibliche Teilnehmer ≥ 18 Jahre alt.
  2. Teilnehmer mit SARS-CoV-2-Infektion, wie durch einen Standard-Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktionstest (RT-PCR) oder einen gleichwertigen Test definiert.
  3. Bei der radiologischen Untersuchung muss ein Lungeninfiltrat vorliegen.
  4. Der Teilnehmer muss eine klinische Diagnose von Hochrisiko-ARDS (definiert durch ein PaO2-zu-FiO2-Verhältnis von < 150 mm Hg) haben, das eine intensive Atemunterstützung erfordert, einschließlich nicht-invasiver Methoden wie High-Flow-Nasenkanüle oder mechanische Beatmung.
  5. AST und ALT ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  6. Die Zustimmung muss vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, erteilt werden, mit der Maßgabe, dass die Zustimmung jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann. Eine informierte Einwilligung kann vom Gesundheitsbeauftragten eingeholt werden, wenn der Teilnehmer aufgrund seines medizinischen Zustands nicht in der Lage ist, seine Einwilligung zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

  1. Aktive unkontrollierte Infektion mit einem Nicht-COVID-19-Erreger.
  2. Diagnose von ARDS, das nicht als Hochrisiko eingestuft wird, definiert durch ein PaO2-zu-FiO2-Verhältnis von ≥ 150 mm Hg.
  3. Alle irreversiblen Krankheiten oder Zustände, für die die 6-Monats-Sterblichkeit auf mehr als 50 % geschätzt wird.
  4. Lebererkrankung im Endstadium mit Aszites ohne Bezug zu COVID-19 (Childs-Pugh-Score > 12).
  5. Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: (a) Myokardinfarkt, Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Attacke innerhalb der letzten 30 Tage; (b) unkontrollierte Angina in den letzten 30 Tagen; (c) jede Vorgeschichte von klinisch signifikanten Arrhythmien wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes; und (d) Vorgeschichte anderer klinisch signifikanter oder unkontrollierter Herzerkrankungen, einschließlich: Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz mit Funktionsklassifizierung III oder IV der New York Heart Association, Myokarditis, Perikarditis oder signifikanter Perikarderguss.
  6. Bekannte chronische Nierenerkrankung im Schweregrad 4 oder 5 oder mit Notwendigkeit einer Hämodialyse.
  7. COVID-19-assoziierte akute Nierenschädigung, die eine Dialyse erfordert.
  8. HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C seropositiv.
  9. Patienten mit Verlängerung des QTc-Intervalls zu Studienbeginn, definiert durch wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls >500 Millisekunden.
  10. Patienten unter Hydroxychloroquin (muss mindestens 2 Tage vor Studieneintritt abgesetzt werden).
  11. Schwangere oder stillende Teilnehmer.
  12. Patienten im gebärfähigen Alter oder Männer mit einem Partner im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, Verhütungsmittel zu praktizieren. Zu den wirksamen Formen der Empfängnisverhütung, die während des gesamten 6-monatigen Studienzeitraums fortgesetzt werden müssen, gehören: Abstinenz; Intrauterinpessar (IUP); Hormonelle (Antibabypillen, Injektionen oder Implantate); Tubenligatur; oder Vasektomie.
  13. Teilnehmer mit malignen Erkrankungen, die eine aktive Therapie erfordern (ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs).
  14. Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation oder einer Transplantation solider Organe.
  15. Vorgeschichte einer pulmonalen Hypertonie der WHO-Klassen III oder IV.
  16. Schwere thromboembolische Erkrankung, wie definiert durch: Verabreichung von Thrombolytika, Einsetzen eines Hohlvenenfilters oder pulmonale Thrombektomie innerhalb eines einwöchigen Intervalls vor dem Screening.
  17. Teilnehmer können nach Ermessen des PI ausgeschlossen werden oder wenn davon ausgegangen wird, dass die Zulassung der Teilnahme ein inakzeptables medizinisches oder psychiatrisches Risiko darstellen würde.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Einzelwirkstoff RAPA-501-Zellen (Dosisstufe 1)
Dosisstufe 1 ist 40 x 10^6
Allogene handelsübliche RAPA-501-Zellen
Andere Namen:
  • RAPA-501-Allo-Zellen
Experimental: Einzelwirkstoff RAPA-501-Zellen (Dosisstufe 2)
Dosisstufe 2 ist 160 x 10^6
Allogene handelsübliche RAPA-501-Zellen
Andere Namen:
  • RAPA-501-Allo-Zellen
Aktiver Komparator: RAPA-501-Zellen
RAPA-501-Zellen entweder auf Dosisstufe 1 oder auf Dosisstufe 2 (je nachdem, was in Phase 1 als sicher erachtet wurde)
Allogene handelsübliche RAPA-501-Zellen
Andere Namen:
  • RAPA-501-Allo-Zellen
Placebo-Komparator: Placebo-Kontroll-Kohorte
Placebo
RAPA-501-Allo-Zell-Placebo

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dosisbegrenzende Toxizität (DLT)
Zeitfenster: Bis Tag 7.
Bestimmen Sie in der Phase-1-Studienkomponente die Sicherheit allogener RAPA-501-Zellen bei Verabreichung in Dosisstufe 1 (Kohorte 1, 40 x 106 Zellen) und Dosisstufe 2 (Kohorte 2, 160 x 106 Zellen).
Bis Tag 7.
Sterblichkeitsrate
Zeitfenster: 30 Tage nach der ersten Infusion von allogenen RAPA-501-Zellen.
Bestimmen Sie in der Phase-II-Studienkomponente, ob allogene RAPA-501-Zellen zu einer im Vergleich zur randomisierten Placebo-Kontrollkohorte verringerten Sterblichkeitsrate führen.
30 Tage nach der ersten Infusion von allogenen RAPA-501-Zellen.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Beatmungsunterstützung
Zeitfenster: 90 Tage nach der Infusion von allogenen RAPA-501-Zellen.
Anzahl der Tage, die eine intensive Atemunterstützung erfordern (entweder High-Flow-Nasenkanüle oder mechanische Beatmung).
90 Tage nach der Infusion von allogenen RAPA-501-Zellen.
Tage des Krankenhausaufenthalts
Zeitfenster: 90 Tage nach der Infusion von allogenen RAPA-501-Zellen.
Anzahl der Tage des Krankenhausaufenthalts unter den Überlebenden.
90 Tage nach der Infusion von allogenen RAPA-501-Zellen.
Anzahl der Todesfälle
Zeitfenster: 90 Tage nach der Infusion von allogenen RAPA-501-Zellen.
Anzahl der Todesfälle aufgrund jeglicher Ursache.
90 Tage nach der Infusion von allogenen RAPA-501-Zellen.
Auftreten von Infektionen
Zeitfenster: 90 Tage nach der Infusion von allogenen RAPA-501-Zellen.
Auftreten einer schweren oder lebensbedrohlichen bakteriellen, invasiven Pilz- oder opportunistischen Infektion.
90 Tage nach der Infusion von allogenen RAPA-501-Zellen.
GVHD-Inzidenz
Zeitfenster: 90 Tage nach der Infusion von allogenen RAPA-501-Zellen.
GVHD-Inzidenz und Schweregrad.
90 Tage nach der Infusion von allogenen RAPA-501-Zellen.

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Viruslast
Zeitfenster: Sechs Monate nach Behandlungsbeginn.
COVID-19-Viruslast, bestimmt durch einen Standard-Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktionstest (RT-PCR) oder einen gleichwertigen Test an Nasopharynx- und/oder Endotrachealtubus-Abstrichproben.
Sechs Monate nach Behandlungsbeginn.
Host-Immunität
Zeitfenster: Sechs Monate nach Behandlungsbeginn.
Entwicklung einer potenziell schützenden Wirtsimmunität gegen COVID-19, wie durch serologische Studien bestimmt.
Sechs Monate nach Behandlungsbeginn.
Periphere Blutimmunwerte
Zeitfenster: Sechs Monate nach Behandlungsbeginn.
Immunwerte im peripheren Blut, einschließlich CD4+- und CD8+-T-Zellen, NK-Zellen und B-Zellen.
Sechs Monate nach Behandlungsbeginn.
T-Zell-Expression
Zeitfenster: Sechs Monate nach Behandlungsbeginn.
T-Zell-Expression von Kostimulationsmolekülen (einschließlich CD28) und Checkpoint-Rezeptormolekülen (einschließlich PD-1).
Sechs Monate nach Behandlungsbeginn.
Mikrochimärismus des peripheren Blutes
Zeitfenster: Sechs Monate nach Behandlungsbeginn.
Peripherer Blutmikrochimärismus, bestimmt durch PCR-Amplifikation von Spender- und Wirts-STR-Loci.
Sechs Monate nach Behandlungsbeginn.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Ermittler

  • Studienleiter: Daniel Fowler, M.D., Rapa Therapeutics LLC

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

30. Dezember 2020

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

13. September 2021

Studienabschluss (Tatsächlich)

13. September 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

20. Juli 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

21. Juli 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

22. Juli 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

11. November 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. November 2021

Zuletzt verifiziert

1. November 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Schwere COVID-19-Erkrankung

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