유방의 침습성 소엽암종(ROSALINE)에서 내분비 요법과 병용하여 ROS1을 표적으로 하는 선행 연구 (ROSALINE)
유방의 침윤성 소엽암종에서 내분비 요법과 병용하여 ROS1을 표적으로 하는 신보강 연구
연구 개요
상세 설명
신보강 설정은 종양 크기에 대한 치료 효과의 직접적인 평가 가능성, 더 나은 수술 결과뿐만 아니라 종양 생물학과 임상 결과의 비교 분석을 통해 제공할 수 있는 연구 기회를 제공하기 때문에 최근 관심이 높아지고 있는 대상입니다. 치료 전과 후.
침윤성 소엽 유방암(ILBC)은 침윤성 관 유방암(IDBC) 다음으로 두 번째로 가장 흔한 조직학적 아형(5-15%)입니다. 임상 및 병리학적 차이에도 불구하고 ILBC는 여전히 IDBC로 취급됩니다. 실제로, ILBC 환자는 기존의 화학요법제에 대한 반응률이 낮은 경향이 있으며 일부 결과에 따르면 아로마타제 억제제를 사용하면 효과가 증가할 수 있습니다.
내분비 요법과 병용되는 CDK4/6 억제제는 7개의 긍정적인 3상 시험 결과에 따라 ER-양성/HER2-음성 전이성 유방암 치료용으로 FDA 승인을 받았습니다. 이 제제는 현재 보조제 설정에서 3상 연구에서 테스트되었으며 치료 목적으로 치료받은 ER-양성/HER2-음성 초기 유방암 대상자를 위한 치료 표준 상태를 달성할 수 있습니다. NeoPAL(UCBG10/4, NCT02400567) 신보강 무작위배정 연구에서 레트로졸 + 팔보시클립 투여군의 피험자 중 7.7%가 RCB(Residual Cancer Burden) 0-1 상태를 달성했습니다. 이 비율은 이 부문에 등록된 소엽성 유방암 환자 7명에 대해서는 사용할 수 없습니다.
소엽 유방암에서 E-cadherin(CDH1) 발현의 소실은 가장 빈번한 발암성 사건이며 사례의 90%에서 나타납니다. 시험관 내, 생체 외 및 생체 내 모델 시스템과 다양한 기능적 프로파일링 방식(유전 및 화학적 스크린)을 사용하여 CDH1 합성 치사 상호작용을 식별했습니다. 생체 내에서 ROS1 억제제는 E-cadherin 결함 유방암의 여러 모델에서 상당한 항종양 효과를 나타내어 이 설정에서 ROS1 억제제를 평가하기 위한 전임상 근거를 제공합니다. 한 연구가 현재 ER+/HER2- 전이성 소엽 유방암(NCT03620643)에서 이 가설을 조사하고 있습니다.
Entrectinib은 NTRK, ROS1 및 ALK에서 발암성 재배열을 표적으로 하는 강력한 소분자 티로신 키나제 억제제입니다. 시험관 내에서 entrectinib은 ROS1에 대한 평균 억제 농도 중앙값이 0.007μM인 낮은 나노몰 농도에서 강력한 ROS1을 나타냅니다.
이 단일군, 다기관, 2상 시험에는 내분비 요법과 엔트렉티닙의 병용 효과를 평가하기 위해 ER-양성/HER2-음성 초기 침윤성 유방 소엽암종을 가진 폐경 전후 여성이 포함됩니다. 피험자는 매일 entrectinib 600mg과 함께 letrozole 2.5mg을 28일 주기로 4회 투여받게 됩니다. 폐경 전 여성은 28일마다 고세렐린 3.6mg을 투여받습니다.
치료에 대한 피험자의 반응은 유방 자기 공명 영상(MRI)에 의한 치료의 2주기 후 및 4주기 후에 스크리닝 시에 평가될 것입니다. ECG는 스크리닝 시 그리고 주기 2 전에 수행될 것입니다. 수술은 최소 16주의 치료 후, 18주(+ 7일 창) 동안 수행됩니다. 유방 및 겨드랑이 수술은 현지 관행을 따릅니다.
수술 후 치료는 연구자의 재량에 따르며 현지 관행을 따릅니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Philippe Aftimos, MD
- 전화번호: +32 2 541 3208
- 이메일: philippe.aftimos@bordet.be
연구 연락처 백업
- 이름: Diane Delaroche, PhD
- 전화번호: +32 2 541 7358
- 이메일: ctsu.ROSALINE@bordet.be
연구 장소
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Brussels, 벨기에, 1090
- 모병
- UZ Brussel
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연락하다:
- Vanessa Fastenaekels
- 이메일: Vanessa.Fastenaekels@uzbrussel.be
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수석 연구원:
- Christel Fontaine, MD
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Brussels, 벨기에, 1200
- 모병
- UCL Saint-Luc
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수석 연구원:
- Francois Duhoux, MD
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연락하다:
- Nathalie Blondeel
- 이메일: nathalie.blondeel@uclouvain.be
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Bruxelles, 벨기에, 1070
- 모병
- Institut Jules Bordet
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연락하다:
- Fanny Bustin
- 이메일: fanny.bustin@bordet.be
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수석 연구원:
- Laurence Buisseret, MD
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Charleroi, 벨기에, 6000
- 모병
- Grand Hôpital de Charleroi
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연락하다:
- Stéphanie Adam
- 이메일: stephanie.adam@ghdc.be
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수석 연구원:
- Jean-Luc Canon, MD
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Gent, 벨기에, 9000
- 모병
- UZ Gent
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수석 연구원:
- Hannelore Denys, MD
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연락하다:
- Lore Vansteelant
- 이메일: studiesmedonc@uzgent.be
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Leuven, 벨기에, 3000
- 모병
- UZ Leuven
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연락하다:
- Bo Vantilt
- 이메일: bo.vantilt@uzleuven.be
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수석 연구원:
- Patrick Neven, MD
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Namur, 벨기에, 5000
- 모병
- CHU Namur - Sainte Elisabeth
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연락하다:
- Caroline Yague
- 이메일: caroline.yaguesanz@chuuclnamur.uclouvain.be
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연락하다:
- Monique Gilsoul
- 이메일: monique.gilsoul@chuuclnamur.uclouvain.be
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수석 연구원:
- Donatienne Taylor, MD
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Bordeaux, 프랑스, 33076
- 모병
- Institut Bergonié
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연락하다:
- Leslie Ardilouze
- 이메일: L.Ardilouze@bordeaux.unicancer.fr
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수석 연구원:
- Camille Chakiba, MD
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Paris, 프랑스, 75248
- 모병
- Institut Curie
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연락하다:
- Anne Blondel
- 이메일: anne.blondel@curie.fr
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Villejuif, 프랑스, 94805
- 모병
- Institut Gustave Roussy
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연락하다:
- Johanne Poty
- 이메일: Johanne.POTY@gustaveroussy.fr
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수석 연구원:
- Barbara Pistilli, MD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 여성
- 연령 ≥ 18세
- 업데이트된 미국임상종양학회(ASCO) - 미국병리학회(CAP) 가이드라인에 따른 ER+ 및 HER2-인 침윤성 소엽 유방 선암종의 조직학적 진단은 현지 테스트에 따라 이루어집니다.
다초점 편측성 또는 양측성 유방 선암종 종양은 검사된 모든 병소가 소엽, ER+ 및 HER2-인 경우 허용됩니다.
- ER 양성(ER+는 1% 이상의 IHC 및/또는 3 이상의 Allred 및 HER2-를 갖는 것으로 정의됨).
- 2018 ASCO/CAP 가이드라인에서 정의한 HER2 음성
- 수술 전 치료를 위한 사전 치료 후보가 없는 15mm 이상의 cN0 또는 cN1의 원발성 비전이성 또는 국소 진행성 종양.
- ECOG 수행 상태(PS) 0 또는 1.
다음을 포함한 적절한 골수 기능:
- 절대호중구수(ANC) ≥1500/μL 또는 ≥1.5x109/L;
- 혈소판 ≥100000/μL 또는 ≥100 x 109/L;
- 헤모글로빈 ≥ 9g/dL.
다음을 포함한 적절한 신장 기능:
o 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x 정상 상한(ULN) 또는 추정 크레아티닌 청소율 ≥ 60ml/min(기관의 방법 표준을 사용하여 계산됨).
다음 매개변수를 모두 포함하는 적절한 간 기능:
- 피험자가 길버트 증후군을 기록하지 않는 한 총 혈청 빌리루빈 ≤ 2.0 x ULN
- 아스파르테이트 및 알라닌 아미노전이효소(AST 및 ALT) ≤ 3 x ULN;
- 연구 관련 절차 이전에 입수한 서명된 사전 동의서(ICF).
- 입학 전 28일 이내에 필요한 모든 검진 절차를 완료해야 합니다. 스크리닝 시 생검은 치료 시작 최대 6주 전에 획득해야 합니다.
- 피험자는 치료, 예정된 방문 및 검사를 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.
- 폐경 후가 아니거나 자궁절제술을 받지 않은 여성은 등록 전 28일 이내에 문서화된 음성 임신 테스트(혈청)가 있어야 합니다.
가임 여성과 성적으로 활동적인 파트너는 하나의 매우 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다(프로토콜 섹션 6.6.1 참조). ICF 서명부터 엔트렉티닙의 마지막 투여 후 최소 5주까지 또는 모든 형태의 성관계를 완전히/정말로 삼가야 합니다. 이 연구에서 경구 호르몬 피임제의 사용은 허용되지 않습니다.
프랑스에만 적용되는 포함 기준:
- 대상은 프랑스 사회보장제도에 소속되어 있습니다.
제외 기준:
- 염증성 유방암 및/또는 cN3를 포함한 임상 T4 질환.
- 지난 5년 동안 확실하게 치료된 피부의 기저 또는 편평 세포 암종을 제외한 침습성 암의 이전 병력.
- 연구 약물 또는 부형제에 대해 알려진 과민성.
- 고요산혈증 > 1등급
- 불안정하거나 피험자의 안전 또는 연구 요구 사항 준수를 위태롭게 할 수 있는 모든 질병 또는 의학적 상태.
- 경구용 약물을 삼킬 수 없는 피험자.
- 레트로졸, 모든 ROS1 억제제, 모든 TRK 억제제 또는 항암 요법(내분비 요법 포함)의 사전 섭취. LHRH 유사체(즉, 고세렐린)은 조사자의 재량에 따라 주기 1일 1 전에 허용됩니다.
- 강력하거나 중등도의 CYP3A 억제제와 병용 치료.
- 허용되지 않는 약물, 즉 강력한 CYP3A 유도제 및 QTc 간격 연장을 유발하는 것으로 알려진 약물과의 동시 치료.
- 최근(6개월 미만) 심근 경색, 울혈성 심부전, 불안정 협심증 및 서맥성 부정맥을 포함한 심각한 심장 질환.
- 에코 또는 MUGA로 측정한 LVEF ≤ 55%
- QTc가 450msec를 초과하고 QTc 간격이 연장된 이력; Torsade de pointes에 대한 위험 요소; QTc를 연장할 수 있는 기타 병용 약물; 길거나 짧은 QT 증후군, Brugada 증후군 또는 QTc 연장의 알려진 병력 또는 Torsade de Pointes(TdP)의 가족 또는 개인 병력.
- 임산부 또는 수유부.
- 알려진 간질성 폐 질환, 간질성 섬유증 또는 티로신 키나제 억제제 유발성 폐렴의 병력
- 말초 신경병증 ≥ 등급 2
활성 위장병(예: 크론병, 궤양성 대장염 또는 단장 증후군) 또는 약물 흡수에 합리적으로 영향을 미칠 수 있는 기타 흡수 장애 증후군.
프랑스에만 적용되는 제외 기준
- CSP L.1121-6 조항에 따른 취약한 사람, CSP L.1121-8 조항에 따라 법적 보호 조치의 대상이거나 동의를 표현할 수 없는 성인.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 싱글 암
피험자는 매일 entrectinib 600mg과 함께 letrozole 2.5mg을 28일 주기로 4회 투여받게 됩니다.
폐경 전 여성은 28일마다 고세렐린 3.6mg을 투여받습니다.
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엔트렉티닙은 28일 주기로 1일부터 28일까지 4주기 동안 1일 1회 600mg씩 경구투여한다.
레트로졸은 28일 주기의 1일부터 28일까지 4주기 동안 하루에 한 번 2.5mg의 용량으로 경구 투여됩니다.
고세렐린은 폐경기 전 여성에게 4개월 주기 동안 각 주기 시작 시 3.6mg의 용량으로 피하 투여됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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ER+/HER2- 소엽 아형의 초기 유방암 여성에서 내분비 요법 + 엔트렉티닙의 효능 평가: 잔여 암 부담(RCB)
기간: 수술 중
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등록된 모든 피험자에서 현지 평가에 의한 잔여 암 부담(RCB) 0/1.
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수술 중
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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병리학에 의한 복합제 효능 평가: 병리학적 완전관해율(pCR)
기간: 수술 중
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국소 평가에 의한 유방 및 겨드랑이(ypT0/Tis ypN0)의 병리학적 완전 반응(pCR) 비율
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수술 중
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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이미징에 의한 병용 효능 평가: 종양 객관적 반응
기간: 수술 중
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고형 종양에서 수정된 반응 평가 기준(RECIST 1.1.)을 통해 국소적으로 평가된 유방 MRI로 평가된 종양 객관적 반응
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수술 중
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내분비요법 + 엔트렉티닙의 안전성 평가: 이상반응
기간: 최대 5개월
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National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 버전 5.0(NCI CTCAE, v5.0)에 따라 등급이 매겨진 부작용의 발생률, 특성 및 심각도.
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최대 5개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: Philippe Aftimos, MD, Jules Bordet Insitute
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Okines A, Irfan T, Asare B, Mohammed K, Osin P, Nerurkar A, Smith IE, Parton M, Ring A, Johnston S, Turner NC. Clinical outcomes in patients with triple negative or HER2 positive lobular breast cancer: a single institution experience. Breast Cancer Res Treat. 2022 Apr;192(3):563-571. doi: 10.1007/s10549-021-06432-z. Epub 2022 Feb 4.
- Agostinetto E, Nader-Marta G, Paesmans M, Ameye L, Veys I, Buisseret L, Neven P, Taylor D, Fontaine C, Duhoux FP, Canon JL, Denys H, Coussy F, Chakiba C, Ribeiro JM, Piccart M, Desmedt C, Ignatiadis M, Aftimos P. ROSALINE: a phase II, neoadjuvant study targeting ROS1 in combination with endocrine therapy in invasive lobular carcinoma of the breast. Future Oncol. 2022 Jul;18(22):2383-2392. doi: 10.2217/fon-2022-0358. Epub 2022 Jun 13.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
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