Studio neoadiuvante sul targeting di ROS1 in combinazione con la terapia endocrina nel carcinoma lobulare invasivo della mammella (ROSALINE) (ROSALINE)

Criterio di inclusione:

1. Femmina
2. Età ≥ 18 anni
3. Diagnosi istologica di adenocarcinoma mammario lobulare invasivo che è ER + e HER2- secondo le linee guida aggiornate dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) secondo i test locali.

4. I tumori multifocali unilaterali o bilaterali della mammella sono ammessi se tutti i focolai testati sono lobulari, ER+ e HER2-.

   • ER positivo (ER+ è definito come avente un IHC dell'1% o più e/o un Allred di 3 o più e HER2-).
   • HER2 negativo come definito dalle Linee Guida ASCO/CAP 2018
5. Un tumore primario non metastatico o localmente avanzato di 15 mm o più, cN0 o cN1 senza precedente trattamento candidato al trattamento preoperatorio.
6. Stato delle prestazioni ECOG (PS) 0 o 1.

7. Adeguata funzione del midollo osseo, tra cui:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL o ≥1,5x109/L;
   • Piastrine ≥100000/μL o ≥100 x 109/L;
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL.

8. Adeguata funzionalità renale tra cui:

   o Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina stimata ≥ 60 ml/min calcolata utilizzando il metodo standard dell'istituto.

9. Adeguata funzionalità epatica, inclusi tutti i seguenti parametri:

   • Bilirubina sierica totale ≤ 2,0 x ULN a meno che il soggetto non abbia documentato la sindrome di Gilbert
   • Aspartato e alanina aminotransferasi (AST e ALT) ≤ 3 x ULN;
10. Modulo di consenso informato firmato (ICF) ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
11. Completamento di tutte le necessarie procedure di screening entro 28 giorni prima dell'arruolamento. Le biopsie allo screening devono essere state ottenute fino a un massimo di 6 settimane prima dell'inizio del trattamento.
12. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
13. Le donne che non sono in postmenopausa o che non sono state sottoposte a isterectomia devono avere un test di gravidanza (siero) negativo documentato entro 28 giorni prima dell'arruolamento.

14. Le donne in età fertile e i loro partner, che sono sessualmente attivi, devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace (vedere la sezione 6.6.1 del protocollo) dalla firma dell'ICF fino ad almeno 5 settimane dopo l'ultima somministrazione di entrectinib, oppure devono astenersi totalmente/realmente da qualsiasi forma di rapporto sessuale. L'uso di agenti contraccettivi ormonali orali in questo studio non è consentito.

    Criterio di inclusione applicabile solo alla FRANCIA:

15. Il soggetto è affiliato al sistema di sicurezza sociale francese.

Criteri di esclusione:

1. Malattia clinica T4 incluso carcinoma mammario infiammatorio e/o cN3.
2. Storia precedente di cancro invasivo negli ultimi 5 anni eccetto carcinoma a cellule basali o squamose della pelle che è stato definitivamente trattato.
3. Ipersensibilità nota ai farmaci o agli eccipienti dello studio.
4. Iperuricemia > Grado 1
5. Qualsiasi malattia o condizione medica che sia instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto o la sua conformità ai requisiti di studio.
6. Soggetti incapaci di deglutire farmaci per via orale.
7. Precedente assunzione di letrozolo, qualsiasi inibitore ROS1, qualsiasi inibitore TRK o terapia antitumorale (inclusa la terapia endocrina). Soppressione ovarica inclusa la precedente somministrazione di un analogo LHRH (es. goserelin) è consentito prima del ciclo 1 giorno 1, a discrezione dello sperimentatore.
8. Trattamento concomitante con inibitore del CYP3A forte o moderato.
9. Trattamento concomitante con uno qualsiasi dei farmaci non consentiti, ad es. potenti induttori del CYP3A e farmaci noti per causare il prolungamento dell'intervallo QTc.
10. Malattie cardiache significative, inclusi infarto del miocardio recente (meno di 6 mesi), insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile e bradiaritmie.
11. LVEF ≤ 55% misurato mediante ecografia o MUGA
12. QTc superiore a 450 msec, anamnesi di prolungato prolungamento dell'intervallo QTc; fattori di rischio per torsione di punta; altri farmaci concomitanti che possono prolungare il QTc; storia familiare o personale di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta (TdP).
13. Donne in gravidanza o in allattamento.
14. Malattia polmonare interstiziale nota, fibrosi interstiziale o storia di polmonite indotta da inibitori della tirosin-chinasi
15. Neuropatia periferica ≥ Grado 2

16. Malattia gastrointestinale attiva (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa o sindrome dell'intestino corto) o altre sindromi da malassorbimento che avrebbero un ragionevole impatto sull'assorbimento del farmaco.

    Criterio di esclusione applicabile solo alla Francia

17. Persone vulnerabili ai sensi dell'articolo L.1121-6 del CSP, maggiorenni soggetti a misura di protezione legale o impossibilitati a esprimere il proprio consenso ai sensi dell'articolo L.1121-8 del CSP.