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Étude néoadjuvante sur le ciblage de ROS1 en association avec l'hormonothérapie dans le carcinome lobulaire invasif du sein (ROSALINE) (ROSALINE)

14 avril 2023 mis à jour par: Jules Bordet Institute

Étude néoadjuvante sur le ciblage de ROS1 en association avec l'hormonothérapie dans le carcinome lobulaire invasif du sein

Malgré différentes caractéristiques cliniques, y compris la réponse au traitement et les schémas de rechute métastatique, le carcinome lobulaire invasif du sein (ILBC) est traité comme le carcinome canalaire invasif du sein (IDBC) à la fois dans les cliniques et dans les essais cliniques. Une grande majorité des ILBC sont ER+/HER2- et près de 90 % ont une perte d'expression de la E-cadhérine (CDH1). Une étude non clinique des interactions de létalité synthétique de CDH1 a identifié ROS1 comme cible potentielle. In vivo, les inhibiteurs de ROS1 ont produit des effets antitumoraux profonds dans plusieurs modèles de cancer du sein déficient en E-cadhérine, fournissant la justification préclinique pour évaluer les inhibiteurs de ROS1 dans ce contexte. L'hormonothérapie étant le pilier de la thérapie pour ER+/HER2-ILBC et le cadre préopératoire offrant une plate-forme pour l'évaluation rapide des médicaments et la recherche de biomarqueurs, l'étude de phase 2 ROSALINE évaluera l'efficacité de l'entrectinib (un puissant inhibiteur de ROS1 parmi d'autres cibles ) en association avec le létrozole (+ goséréline chez les femmes préménopausées) dans le cadre précoce de l'ILBC (stades 1 à 3). La thérapie néoadjuvante durera 4 mois et la thérapie post-opératoire suivra la pratique locale. La recherche sur les biomarqueurs comprendra le séquençage de l'ARN des biopsies initiales et des échantillons chirurgicaux, ainsi que des biopsies liquides.

Aperçu de l'étude

Description détaillée

Le cadre néoadjuvant a récemment fait l'objet d'un intérêt croissant, car il offre la possibilité d'une évaluation directe de l'effet du traitement sur la taille de la tumeur, de meilleurs résultats chirurgicaux ainsi que pour les possibilités de recherche qu'il offre via l'analyse comparative de la biologie tumorale et des résultats cliniques. avant et après le traitement.

Le cancer du sein lobulaire invasif (ILBC) est le deuxième sous-type histologique le plus fréquent (5 à 15 %) après le cancer du sein canalaire invasif (IDBC). Malgré les différences cliniques et pathologiques, ILBC est toujours traité comme IDBC. En effet, les sujets atteints d'ILBC ont tendance à avoir des taux de réponse plus faibles aux agents chimiothérapeutiques conventionnels et certains résultats ont suggéré qu'ils pourraient tirer un bénéfice accru des inhibiteurs de l'aromatase.

Les inhibiteurs de CDK4/6 en association avec l'hormonothérapie sont approuvés par la FDA pour le traitement du cancer du sein métastatique ER-positif/HER2-négatif suite aux résultats de 7 essais positifs de phase 3. Ces agents sont actuellement testés dans des études de phase 3 dans le cadre adjuvant et pourraient atteindre le statut de norme de soins pour les sujets atteints d'un cancer du sein précoce ER-positif/HER2-négatif traités avec une intention curative. Dans l'étude néo-adjuvante randomisée NeoPAL (UCBG10/4, NCT02400567), le statut 0-1 de fardeau résiduel du cancer (RCB) a été atteint pour 7,7 % des sujets du bras létrozole + palbociclib. Ce taux n'est pas disponible pour les 7 sujets atteints d'un cancer du sein lobulaire inclus dans ce bras.

Dans le cancer du sein lobulaire, la perte d'expression de la E-cadhérine (CDH1) est l'événement oncogène le plus fréquent et est présente dans 90 % des cas. Des systèmes de modèles in vitro, ex vivo et in vivo ainsi que différentes modalités de profilage fonctionnel (écrans génétiques et chimiques) ont été utilisés pour identifier les interactions de létalité synthétique de CDH1. In vivo, les inhibiteurs de ROS1 ont produit des effets antitumoraux profonds dans plusieurs modèles de cancer du sein déficient en E-cadhérine, fournissant la justification préclinique pour évaluer les inhibiteurs de ROS1 dans ce contexte. Une étude étudie actuellement cette hypothèse dans le cancer du sein lobulaire métastatique ER+/HER2- (NCT03620643).

L'entrectinib est un puissant inhibiteur de la tyrosine kinase à petite molécule qui cible les réarrangements oncogènes dans NTRK, ROS1 et ALK. In vitro, l'entrectinib est puissant pour ROS1 à de faibles concentrations nanomolaires, avec une concentration moyenne inhibitrice médiane de 0,007 μM contre ROS1.

Cet essai de phase 2, multicentrique et à un seul bras inclura des femmes pré et post-ménopausées atteintes d'un carcinome lobulaire invasif du sein au stade précoce ER-positif/HER2-négatif afin d'évaluer l'effet de l'association de l'hormonothérapie avec l'entrectinib. Les sujets recevront quatre cycles de 28 jours de létrozole 2,5 mg par jour en association avec l'entrectinib 600 mg par jour. Les femmes pré-ménopausées recevront 3,6 mg de goséréline tous les 28 jours.

La réponse des sujets au traitement sera évaluée lors du dépistage, après 2 cycles et après les 4 cycles de traitement par imagerie par résonance magnétique (IRM) du sein. Un ECG sera réalisé au dépistage puis avant le cycle 2. La chirurgie aura lieu après au moins 16 semaines de traitement, au cours de la semaine 18 (+ fenêtre de 7 jours). La chirurgie mammaire et axillaire suivra la pratique locale.

La thérapie post-opératoire sera à la discrétion de l'investigateur et suivra la pratique locale.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

65

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Femme
  2. Âge ≥ 18 ans
  3. Diagnostic histologique de l'adénocarcinome lobulaire invasif du sein qui est ER+ et HER2- selon les directives mises à jour de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) selon les tests locaux.
  4. Les tumeurs multifocales unilatérales ou bilatérales de l'adénocarcinome du sein sont autorisées si tous les foyers testés sont lobulaires, ER+ et HER2-.

    • ER positif (ER+ est défini comme ayant un IHC de 1 % ou plus et/ou un Allred de 3 ou plus et HER2-).
    • HER2 négatif tel que défini par les directives ASCO / CAP 2018
  5. Une tumeur primaire non métastatique ou localement avancée de 15 mm ou plus, cN0 ou cN1 sans traitement préalable candidate au traitement préopératoire.
  6. Statut de performance ECOG (PS) 0 ou 1.
  7. Fonction adéquate de la moelle osseuse, y compris :

    • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/μL ou ≥ 1,5 x 109/L ;
    • Plaquettes ≥100000/μL ou ≥100 x 109/L ;
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  8. Fonction rénale adéquate, y compris :

    o Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance estimée de la créatinine ≥ 60 ml/min, calculée selon la méthode standard de l'établissement.

  9. Fonction hépatique adéquate, y compris tous les paramètres suivants :

    • Bilirubine sérique totale ≤ 2,0 x LSN sauf si le sujet a documenté le syndrome de Gilbert
    • Aspartate et Alanine Aminotransférase (AST et ALT) ≤ 3 x LSN ;
  10. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé obtenu avant toute procédure liée à l'étude.
  11. Achèvement de toutes les procédures de dépistage nécessaires dans les 28 jours précédant l'inscription. Les biopsies au dépistage doivent avoir été obtenues jusqu'à 6 semaines maximum avant le début du traitement.
  12. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.
  13. Les femmes qui ne sont pas ménopausées ou qui n'ont pas subi d'hystérectomie doivent avoir un test de grossesse négatif documenté (sérum) dans les 28 jours précédant l'inscription.
  14. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires, qui sont sexuellement actifs, doivent accepter d'utiliser une forme de contraception très efficace (voir protocole section 6.6.1) de la signature de l'ICF jusqu'à au moins 5 semaines après la dernière administration d'entrectinib, ou ils doivent s'abstenir totalement/vraiment de toute forme de rapport sexuel. L'utilisation d'agents contraceptifs hormonaux oraux dans cette étude n'est pas autorisée.

    Critère d'inclusion applicable à la FRANCE uniquement :

  15. Le sujet est affilié à la Sécurité sociale française.

Critère d'exclusion:

  1. Maladie clinique T4, y compris cancer du sein inflammatoire et/ou cN3.
  2. Antécédents de cancer invasif au cours des 5 dernières années, sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau définitivement traité.
  3. Hypersensibilité connue aux médicaments ou excipients à l'étude.
  4. Hyperuricémie > Grade 1
  5. Toute maladie ou condition médicale instable ou susceptible de compromettre la sécurité du sujet ou sa conformité aux exigences de l'étude.
  6. Sujets incapables d'avaler des médicaments oraux.
  7. Prise antérieure de létrozole, de tout inhibiteur de ROS1, de tout inhibiteur de TRK ou d'un traitement anticancéreux (y compris l'hormonothérapie). Suppression ovarienne incluant l'administration préalable d'un analogue de la LHRH (c.-à-d. goserelin) est autorisé avant le cycle 1 jour 1, à la discrétion de l'investigateur.
  8. Traitement concomitant avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A.
  9. Traitement concomitant avec l'un des médicaments non autorisés, c'est-à-dire des inducteurs puissants du CYP3A et des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc.
  10. Maladie cardiaque importante, y compris infarctus du myocarde récent (moins de 6 mois), insuffisance cardiaque congestive, angor instable et bradyarythmies.
  11. FEVG ≤ 55% mesuré par écho ou MUGA
  12. QTc supérieur à 450 msec, antécédents d'allongement prolongé de l'intervalle QTc ; facteurs de risque de torsade de pointes ; autres médicaments concomitants pouvant allonger l'intervalle QTc ; antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long ou court, de syndrome de Brugada ou d'antécédents connus d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsade de pointes (TdP).
  13. Femmes enceintes ou allaitantes.
  14. Maladie pulmonaire interstitielle connue, fibrose interstitielle ou antécédents de pneumonite induite par un inhibiteur de la tyrosine kinase
  15. Neuropathie périphérique ≥ Grade 2
  16. Maladie gastro-intestinale active (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou syndrome de l'intestin court) ou autres syndromes de malabsorption qui auraient un impact raisonnable sur l'absorption du médicament.

    Critère d'exclusion applicable à la France uniquement

  17. Personnes vulnérables au sens de l'article L.1121-6 du CSP, majeures faisant l'objet d'une mesure de protection légale ou incapables d'exprimer leur consentement au sens de l'article L.1121-8 du CSP.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras unique
Les sujets recevront quatre cycles de 28 jours de létrozole 2,5 mg par jour en association avec l'entrectinib 600 mg par jour. Les femmes pré-ménopausées recevront 3,6 mg de goséréline tous les 28 jours.
L'entrectinib est administré par voie orale à la dose de 600 mg une fois par jour du jour 1 au jour 28 d'un cycle de 28 jours pendant quatre cycles
Le létrozole est administré par voie orale à une dose de 2,5 mg une fois par jour du jour 1 au jour 28 d'un cycle de 28 jours pendant quatre cycles
La goséréline est administrée par voie sous-cutanée à une dose de 3,6 mg au début de chaque cycle pendant 4 cycles mensuels chez les femmes pré-ménopausées

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluation de l'efficacité de l'hormonothérapie + entrectinib chez les femmes atteintes d'un cancer du sein précoce ER+/HER2- de sous-type lobulaire : Charge résiduelle de cancer (RCB)
Délai: À la chirurgie
Fardeau résiduel du cancer (RCB) 0/1 par évaluation locale chez tous les sujets inscrits.
À la chirurgie

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Evaluation de l'efficacité de l'association par pathologie : Taux de réponse pathologique complète (pCR)
Délai: À la chirurgie
Taux de réponse pathologique complète (pCR) dans le sein et l'aisselle (ypT0/Tis ypN0) par évaluation locale
À la chirurgie

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Evaluation de l'efficacité de l'association par imagerie : Réponse objective tumorale
Délai: À la chirurgie
Réponse objective de la tumeur évaluée par IRM du sein évaluée localement via des critères d'évaluation de la réponse modifiés dans les tumeurs solides (RECIST 1.1.)
À la chirurgie
Évaluation de la sécurité de l'hormonothérapie + entrectinib : événements indésirables
Délai: Jusqu'à 5 mois
Incidence, nature et gravité des événements indésirables classés selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 5.0 (NCI CTCAE, v5.0).
Jusqu'à 5 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Collaborateurs

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Philippe Aftimos, MD, Jules Bordet Insitute

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

14 janvier 2021

Achèvement primaire (Anticipé)

1 avril 2024

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 juillet 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 septembre 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 septembre 2020

Première publication (Réel)

16 septembre 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

18 avril 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 avril 2023

Dernière vérification

1 octobre 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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