- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT04551495
Étude néoadjuvante sur le ciblage de ROS1 en association avec l'hormonothérapie dans le carcinome lobulaire invasif du sein (ROSALINE) (ROSALINE)
Étude néoadjuvante sur le ciblage de ROS1 en association avec l'hormonothérapie dans le carcinome lobulaire invasif du sein
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le cadre néoadjuvant a récemment fait l'objet d'un intérêt croissant, car il offre la possibilité d'une évaluation directe de l'effet du traitement sur la taille de la tumeur, de meilleurs résultats chirurgicaux ainsi que pour les possibilités de recherche qu'il offre via l'analyse comparative de la biologie tumorale et des résultats cliniques. avant et après le traitement.
Le cancer du sein lobulaire invasif (ILBC) est le deuxième sous-type histologique le plus fréquent (5 à 15 %) après le cancer du sein canalaire invasif (IDBC). Malgré les différences cliniques et pathologiques, ILBC est toujours traité comme IDBC. En effet, les sujets atteints d'ILBC ont tendance à avoir des taux de réponse plus faibles aux agents chimiothérapeutiques conventionnels et certains résultats ont suggéré qu'ils pourraient tirer un bénéfice accru des inhibiteurs de l'aromatase.
Les inhibiteurs de CDK4/6 en association avec l'hormonothérapie sont approuvés par la FDA pour le traitement du cancer du sein métastatique ER-positif/HER2-négatif suite aux résultats de 7 essais positifs de phase 3. Ces agents sont actuellement testés dans des études de phase 3 dans le cadre adjuvant et pourraient atteindre le statut de norme de soins pour les sujets atteints d'un cancer du sein précoce ER-positif/HER2-négatif traités avec une intention curative. Dans l'étude néo-adjuvante randomisée NeoPAL (UCBG10/4, NCT02400567), le statut 0-1 de fardeau résiduel du cancer (RCB) a été atteint pour 7,7 % des sujets du bras létrozole + palbociclib. Ce taux n'est pas disponible pour les 7 sujets atteints d'un cancer du sein lobulaire inclus dans ce bras.
Dans le cancer du sein lobulaire, la perte d'expression de la E-cadhérine (CDH1) est l'événement oncogène le plus fréquent et est présente dans 90 % des cas. Des systèmes de modèles in vitro, ex vivo et in vivo ainsi que différentes modalités de profilage fonctionnel (écrans génétiques et chimiques) ont été utilisés pour identifier les interactions de létalité synthétique de CDH1. In vivo, les inhibiteurs de ROS1 ont produit des effets antitumoraux profonds dans plusieurs modèles de cancer du sein déficient en E-cadhérine, fournissant la justification préclinique pour évaluer les inhibiteurs de ROS1 dans ce contexte. Une étude étudie actuellement cette hypothèse dans le cancer du sein lobulaire métastatique ER+/HER2- (NCT03620643).
L'entrectinib est un puissant inhibiteur de la tyrosine kinase à petite molécule qui cible les réarrangements oncogènes dans NTRK, ROS1 et ALK. In vitro, l'entrectinib est puissant pour ROS1 à de faibles concentrations nanomolaires, avec une concentration moyenne inhibitrice médiane de 0,007 μM contre ROS1.
Cet essai de phase 2, multicentrique et à un seul bras inclura des femmes pré et post-ménopausées atteintes d'un carcinome lobulaire invasif du sein au stade précoce ER-positif/HER2-négatif afin d'évaluer l'effet de l'association de l'hormonothérapie avec l'entrectinib. Les sujets recevront quatre cycles de 28 jours de létrozole 2,5 mg par jour en association avec l'entrectinib 600 mg par jour. Les femmes pré-ménopausées recevront 3,6 mg de goséréline tous les 28 jours.
La réponse des sujets au traitement sera évaluée lors du dépistage, après 2 cycles et après les 4 cycles de traitement par imagerie par résonance magnétique (IRM) du sein. Un ECG sera réalisé au dépistage puis avant le cycle 2. La chirurgie aura lieu après au moins 16 semaines de traitement, au cours de la semaine 18 (+ fenêtre de 7 jours). La chirurgie mammaire et axillaire suivra la pratique locale.
La thérapie post-opératoire sera à la discrétion de l'investigateur et suivra la pratique locale.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Philippe Aftimos, MD
- Numéro de téléphone: +32 2 541 3208
- E-mail: philippe.aftimos@bordet.be
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Diane Delaroche, PhD
- Numéro de téléphone: +32 2 541 7358
- E-mail: ctsu.ROSALINE@bordet.be
Lieux d'étude
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Brussels, Belgique, 1090
- Recrutement
- UZ Brussel
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Contact:
- Vanessa Fastenaekels
- E-mail: Vanessa.Fastenaekels@uzbrussel.be
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Chercheur principal:
- Christel Fontaine, MD
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Brussels, Belgique, 1200
- Recrutement
- UCL Saint-Luc
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Chercheur principal:
- Francois Duhoux, MD
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Contact:
- Nathalie Blondeel
- E-mail: nathalie.blondeel@uclouvain.be
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Bruxelles, Belgique, 1070
- Recrutement
- Institut Jules Bordet
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Contact:
- Fanny Bustin
- E-mail: fanny.bustin@bordet.be
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Chercheur principal:
- Laurence Buisseret, MD
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Charleroi, Belgique, 6000
- Recrutement
- Grand Hopital de Charleroi
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Contact:
- Stéphanie Adam
- E-mail: stephanie.adam@ghdc.be
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Chercheur principal:
- Jean-Luc Canon, MD
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Gent, Belgique, 9000
- Recrutement
- UZ Gent
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Chercheur principal:
- Hannelore Denys, MD
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Contact:
- Lore Vansteelant
- E-mail: studiesmedonc@uzgent.be
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Leuven, Belgique, 3000
- Recrutement
- UZ Leuven
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Contact:
- Bo Vantilt
- E-mail: bo.vantilt@uzleuven.be
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Chercheur principal:
- Patrick Neven, MD
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Namur, Belgique, 5000
- Recrutement
- CHU Namur - Sainte Elisabeth
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Contact:
- Caroline Yague
- E-mail: caroline.yaguesanz@chuuclnamur.uclouvain.be
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Contact:
- Monique Gilsoul
- E-mail: monique.gilsoul@chuuclnamur.uclouvain.be
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Chercheur principal:
- Donatienne Taylor, MD
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Bordeaux, France, 33076
- Recrutement
- Institut Bergonié
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Contact:
- Leslie Ardilouze
- E-mail: L.Ardilouze@bordeaux.unicancer.fr
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Chercheur principal:
- Camille Chakiba, MD
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Paris, France, 75248
- Recrutement
- Institut Curie
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Contact:
- Anne Blondel
- E-mail: anne.blondel@curie.fr
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Villejuif, France, 94805
- Recrutement
- Institut Gustave Roussy
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Contact:
- Johanne Poty
- E-mail: Johanne.POTY@gustaveroussy.fr
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Chercheur principal:
- Barbara Pistilli, MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Femme
- Âge ≥ 18 ans
- Diagnostic histologique de l'adénocarcinome lobulaire invasif du sein qui est ER+ et HER2- selon les directives mises à jour de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) selon les tests locaux.
Les tumeurs multifocales unilatérales ou bilatérales de l'adénocarcinome du sein sont autorisées si tous les foyers testés sont lobulaires, ER+ et HER2-.
- ER positif (ER+ est défini comme ayant un IHC de 1 % ou plus et/ou un Allred de 3 ou plus et HER2-).
- HER2 négatif tel que défini par les directives ASCO / CAP 2018
- Une tumeur primaire non métastatique ou localement avancée de 15 mm ou plus, cN0 ou cN1 sans traitement préalable candidate au traitement préopératoire.
- Statut de performance ECOG (PS) 0 ou 1.
Fonction adéquate de la moelle osseuse, y compris :
- Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/μL ou ≥ 1,5 x 109/L ;
- Plaquettes ≥100000/μL ou ≥100 x 109/L ;
- Hémoglobine ≥ 9 g/dL.
Fonction rénale adéquate, y compris :
o Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance estimée de la créatinine ≥ 60 ml/min, calculée selon la méthode standard de l'établissement.
Fonction hépatique adéquate, y compris tous les paramètres suivants :
- Bilirubine sérique totale ≤ 2,0 x LSN sauf si le sujet a documenté le syndrome de Gilbert
- Aspartate et Alanine Aminotransférase (AST et ALT) ≤ 3 x LSN ;
- Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé obtenu avant toute procédure liée à l'étude.
- Achèvement de toutes les procédures de dépistage nécessaires dans les 28 jours précédant l'inscription. Les biopsies au dépistage doivent avoir été obtenues jusqu'à 6 semaines maximum avant le début du traitement.
- Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.
- Les femmes qui ne sont pas ménopausées ou qui n'ont pas subi d'hystérectomie doivent avoir un test de grossesse négatif documenté (sérum) dans les 28 jours précédant l'inscription.
Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires, qui sont sexuellement actifs, doivent accepter d'utiliser une forme de contraception très efficace (voir protocole section 6.6.1) de la signature de l'ICF jusqu'à au moins 5 semaines après la dernière administration d'entrectinib, ou ils doivent s'abstenir totalement/vraiment de toute forme de rapport sexuel. L'utilisation d'agents contraceptifs hormonaux oraux dans cette étude n'est pas autorisée.
Critère d'inclusion applicable à la FRANCE uniquement :
- Le sujet est affilié à la Sécurité sociale française.
Critère d'exclusion:
- Maladie clinique T4, y compris cancer du sein inflammatoire et/ou cN3.
- Antécédents de cancer invasif au cours des 5 dernières années, sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau définitivement traité.
- Hypersensibilité connue aux médicaments ou excipients à l'étude.
- Hyperuricémie > Grade 1
- Toute maladie ou condition médicale instable ou susceptible de compromettre la sécurité du sujet ou sa conformité aux exigences de l'étude.
- Sujets incapables d'avaler des médicaments oraux.
- Prise antérieure de létrozole, de tout inhibiteur de ROS1, de tout inhibiteur de TRK ou d'un traitement anticancéreux (y compris l'hormonothérapie). Suppression ovarienne incluant l'administration préalable d'un analogue de la LHRH (c.-à-d. goserelin) est autorisé avant le cycle 1 jour 1, à la discrétion de l'investigateur.
- Traitement concomitant avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A.
- Traitement concomitant avec l'un des médicaments non autorisés, c'est-à-dire des inducteurs puissants du CYP3A et des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc.
- Maladie cardiaque importante, y compris infarctus du myocarde récent (moins de 6 mois), insuffisance cardiaque congestive, angor instable et bradyarythmies.
- FEVG ≤ 55% mesuré par écho ou MUGA
- QTc supérieur à 450 msec, antécédents d'allongement prolongé de l'intervalle QTc ; facteurs de risque de torsade de pointes ; autres médicaments concomitants pouvant allonger l'intervalle QTc ; antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long ou court, de syndrome de Brugada ou d'antécédents connus d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsade de pointes (TdP).
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Maladie pulmonaire interstitielle connue, fibrose interstitielle ou antécédents de pneumonite induite par un inhibiteur de la tyrosine kinase
- Neuropathie périphérique ≥ Grade 2
Maladie gastro-intestinale active (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou syndrome de l'intestin court) ou autres syndromes de malabsorption qui auraient un impact raisonnable sur l'absorption du médicament.
Critère d'exclusion applicable à la France uniquement
- Personnes vulnérables au sens de l'article L.1121-6 du CSP, majeures faisant l'objet d'une mesure de protection légale ou incapables d'exprimer leur consentement au sens de l'article L.1121-8 du CSP.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras unique
Les sujets recevront quatre cycles de 28 jours de létrozole 2,5 mg par jour en association avec l'entrectinib 600 mg par jour.
Les femmes pré-ménopausées recevront 3,6 mg de goséréline tous les 28 jours.
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L'entrectinib est administré par voie orale à la dose de 600 mg une fois par jour du jour 1 au jour 28 d'un cycle de 28 jours pendant quatre cycles
Le létrozole est administré par voie orale à une dose de 2,5 mg une fois par jour du jour 1 au jour 28 d'un cycle de 28 jours pendant quatre cycles
La goséréline est administrée par voie sous-cutanée à une dose de 3,6 mg au début de chaque cycle pendant 4 cycles mensuels chez les femmes pré-ménopausées
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation de l'efficacité de l'hormonothérapie + entrectinib chez les femmes atteintes d'un cancer du sein précoce ER+/HER2- de sous-type lobulaire : Charge résiduelle de cancer (RCB)
Délai: À la chirurgie
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Fardeau résiduel du cancer (RCB) 0/1 par évaluation locale chez tous les sujets inscrits.
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À la chirurgie
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Evaluation de l'efficacité de l'association par pathologie : Taux de réponse pathologique complète (pCR)
Délai: À la chirurgie
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Taux de réponse pathologique complète (pCR) dans le sein et l'aisselle (ypT0/Tis ypN0) par évaluation locale
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À la chirurgie
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Evaluation de l'efficacité de l'association par imagerie : Réponse objective tumorale
Délai: À la chirurgie
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Réponse objective de la tumeur évaluée par IRM du sein évaluée localement via des critères d'évaluation de la réponse modifiés dans les tumeurs solides (RECIST 1.1.)
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À la chirurgie
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Évaluation de la sécurité de l'hormonothérapie + entrectinib : événements indésirables
Délai: Jusqu'à 5 mois
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Incidence, nature et gravité des événements indésirables classés selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 5.0 (NCI CTCAE, v5.0).
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Jusqu'à 5 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Philippe Aftimos, MD, Jules Bordet Insitute
Publications et liens utiles
Publications générales
- Okines A, Irfan T, Asare B, Mohammed K, Osin P, Nerurkar A, Smith IE, Parton M, Ring A, Johnston S, Turner NC. Clinical outcomes in patients with triple negative or HER2 positive lobular breast cancer: a single institution experience. Breast Cancer Res Treat. 2022 Apr;192(3):563-571. doi: 10.1007/s10549-021-06432-z. Epub 2022 Feb 4.
- Agostinetto E, Nader-Marta G, Paesmans M, Ameye L, Veys I, Buisseret L, Neven P, Taylor D, Fontaine C, Duhoux FP, Canon JL, Denys H, Coussy F, Chakiba C, Ribeiro JM, Piccart M, Desmedt C, Ignatiadis M, Aftimos P. ROSALINE: a phase II, neoadjuvant study targeting ROS1 in combination with endocrine therapy in invasive lobular carcinoma of the breast. Future Oncol. 2022 Jul;18(22):2383-2392. doi: 10.2217/fon-2022-0358. Epub 2022 Jun 13.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies de la peau
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Adénocarcinome
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Maladies du sein
- Tumeurs canalaires, lobulaires et médullaires
- Tumeurs mammaires
- Carcinome
- Carcinome lobulaire
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Agents antinéoplasiques, hormonaux
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Antagonistes hormonaux
- Inhibiteurs de l'aromatase
- Inhibiteurs de la synthèse des stéroïdes
- Antagonistes des œstrogènes
- Létrozole
- Goséréline
- Entrectinib
Autres numéros d'identification d'étude
- IJB-LOB-2019
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
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