Neoadjuvantní studie cílení ROS1 v kombinaci s endokrinní terapií u invazivního lobulárního karcinomu prsu (ROSALINE) (ROSALINE)

Kritéria pro zařazení:

1. ženský
2. Věk ≥ 18 let
3. Histologická diagnostika invazivního lobulárního adenokarcinomu prsu, který je ER+ a HER2- podle aktualizovaných pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) podle místních testů.

4. Multifokální jednostranný nebo bilaterální adenokarcinom prsu jsou povoleny, pokud jsou všechna testovaná ložiska lobulární, ER+ a HER2-.

   • ER pozitivní (ER+ je definován jako mající IHC 1 % nebo více a/nebo Allred 3 nebo více a HER2-).
   • HER2 negativní, jak je definováno v 2018 ASCO / CAP Guidelines
5. Primární nemetastázující nebo lokálně pokročilý nádor 15 mm nebo více, cN0 nebo cN1 bez předchozí léčby, kandidát na předoperační léčbu.
6. Stav výkonu ECOG (PS) 0 nebo 1.

7. Přiměřená funkce kostní dřeně včetně:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL nebo ≥1,5x109/L;
   • Krevní destičky ≥100000/μL nebo ≥100 x 109/L;
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl.

8. Přiměřená funkce ledvin včetně:

   o Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, jak je vypočteno pomocí standardní metody pro dané zařízení.

9. Přiměřená funkce jater, včetně všech následujících parametrů:

   • Celkový sérový bilirubin ≤ 2,0 x ULN, pokud subjekt nemá dokumentovaný Gilbertův syndrom
   • aspartát a alanin aminotransferáza (AST a ALT) ≤ 3 x ULN;
10. Formulář podepsaného informovaného souhlasu (ICF) získaný před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií.
11. Dokončení všech nezbytných screeningových procedur do 28 dnů před zápisem. Biopsie při screeningu musí být získány maximálně 6 týdnů před začátkem léčby.
12. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
13. Ženy, které nejsou po menopauze nebo neprodělaly hysterektomii, musí mít do 28 dnů před zařazením do studie negativní těhotenský test (sérum).

14. Ženy ve fertilním věku a jejich partneři, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním jedné vysoce účinné formy antikoncepce (viz část protokolu 6.6.1). od podpisu ICF do alespoň 5 týdnů po posledním podání entrectinibu, nebo se musí zcela/skutečně zdržet jakékoli formy pohlavního styku. Použití perorální hormonální antikoncepce v této studii není povoleno.

    Kritérium zařazení použitelné pouze pro FRANCIE:

15. Subjekt je přidružen k francouzskému systému sociálního zabezpečení.

Kritéria vyloučení:

1. Klinické onemocnění T4 včetně zánětlivé rakoviny prsu a/nebo cN3.
2. Předchozí anamnéza invazivního karcinomu v posledních 5 letech s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, který byl definitivně léčen.
3. Známá přecitlivělost na studovaná léčiva nebo pomocné látky.
4. Hyperurikémie > 1. stupeň
5. Jakákoli nemoc nebo zdravotní stav, který je nestabilní nebo by mohl ohrozit bezpečnost subjektu nebo jeho soulad s požadavky studie.
6. Subjekty neschopné polykat perorální léky.
7. Předchozí užívání letrozolu, jakéhokoli inhibitoru ROS1, jakéhokoli inhibitoru TRK nebo protinádorové léčby (včetně endokrinní terapie). Ovariální suprese včetně předchozího podání analogu LHRH (tj. goserelin) je povolen před cyklem 1 den 1, podle uvážení zkoušejícího.
8. Současná léčba silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A.
9. Současná léčba některým z nepovolených léků, tj. silnými induktory CYP3A a léky, o kterých je známo, že způsobují prodloužení QTc intervalu.
10. Významné srdeční onemocnění, včetně nedávného (méně než 6 měsíců) infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris a bradyarytmií.
11. LVEF ≤ 55 % měřeno pomocí echa nebo MUGA
12. QTc přesahující 450 ms, anamnéza prodlouženého prodloužení QTc intervalu; rizikové faktory pro torsade de pointes; jiné souběžné léky, které mohou prodloužit QTc; rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes (TdP).
13. Těhotné nebo kojící ženy.
14. Známé intersticiální plicní onemocnění, intersticiální fibróza nebo pneumonitida vyvolaná inhibitorem tyrosinkinázy v anamnéze
15. Periferní neuropatie ≥ 2. stupně

16. Aktivní gastrointestinální onemocnění (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo syndrom krátkého střeva) nebo jiné malabsorpční syndromy, které by přiměřeně ovlivnily absorpci léčiva.

    Kritérium vyloučení platí pouze pro Francii

17. Zranitelné osoby dle čl. L.1121-6 CSP, zletilé osoby, na které se vztahuje opatření právní ochrany nebo nemohou vyjádřit svůj souhlas dle čl. L.1121-8 CSP.