Neoadjuvant studie av inriktning på ROS1 i kombination med endokrin terapi vid invasivt lobulärt bröstkarcinom (ROSALINE) (ROSALINE)

Inklusionskriterier:

1. Kvinna
2. Ålder ≥ 18 år
3. Histologisk diagnos av invasivt lobulärt bröstadenokarcinom som är ER+ och HER2- enligt den uppdaterade American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) riktlinjer enligt lokala tester.

4. Multifokala unilaterala eller bilaterala bröstadenokarcinomtumörer är tillåtna om alla testade foci är lobulära, ER+ och HER2-.

   • ER-positiv (ER+ definieras som att ha en IHC på 1 % eller mer och/eller en Allred på 3 eller mer och HER2-).
   • HER2-negativ enligt definitionen av 2018 ASCO/CAP-riktlinjer
5. En primär icke-metastaserande eller lokalt avancerad tumör på 15 mm eller mer, cN0 eller cN1 utan föregående behandlingskandidat för preoperativ behandling.
6. ECOG Performance Status (PS) 0 eller 1.

7. Tillräcklig benmärgsfunktion inklusive:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/μL eller ≥1,5x109/L;
   • Trombocyter ≥100000/μL eller ≥100 x 109/L;
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL.

8. Tillräcklig njurfunktion inklusive:

   o Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller uppskattat kreatininclearance ≥ 60 ml/min beräknat med metodstandarden för institutionen.

9. Adekvat leverfunktion, inklusive alla följande parametrar:

   • Totalt serumbilirubin ≤ 2,0 x ULN om inte patienten har dokumenterat Gilberts syndrom
   • Aspartat och alaninaminotransferas (ASAT och ALAT) ≤ 3 x ULN;
10. Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF) erhållet före varje studierelaterat förfarande.
11. Genomförande av alla nödvändiga screeningprocedurer inom 28 dagar före registreringen. Biopsier vid screening måste ha tagits upp till max 6 veckor innan behandlingsstart.
12. Försökspersonen är villig och kan följa protokollet under hela studien inklusive behandling och planerade besök och undersökningar.
13. Kvinnor som inte är postmenopausala eller inte har genomgått hysterektomi måste ha dokumenterat negativt graviditetstest (serum) inom 28 dagar före inskrivningen.

14. Kvinnor i fertil ålder och deras partner, som är sexuellt aktiva, måste gå med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel (se protokoll avsnitt 6.6.1) från undertecknandet av ICF till minst 5 veckor efter senaste administrering av entrectinib, eller så måste de helt/verkligen avstå från någon form av sexuellt umgänge. Användning av orala hormonella preventivmedel i denna studie är inte tillåten.

    Inklusionskriterium endast tillämpligt på FRANKRIKE:

15. Ämnet är anslutet till det franska socialförsäkringssystemet.

Exklusions kriterier:

1. Klinisk T4-sjukdom inklusive inflammatorisk bröstcancer och/eller cN3.
2. Tidigare invasiv cancer i anamnesen under de senaste 5 åren förutom basal- eller skivepitelcancer i hud som definitivt har behandlats.
3. Känd överkänslighet mot studieläkemedlen eller hjälpämnena.
4. Hyperurikemi > Grad 1
5. Varje sjukdom eller medicinskt tillstånd som är instabilt eller kan äventyra patientens säkerhet eller hennes överensstämmelse med studiekraven.
6. Försökspersoner som inte kan svälja orala mediciner.
7. Tidigare intag av letrozol, någon ROS1-hämmare, någon TRK-hämmare eller anticancerterapi (inklusive endokrin behandling). Ovarial suppression inklusive tidigare administrering av en LHRH-analog (dvs. goserelin) tillåts före cykel 1 dag 1, enligt utredarens bedömning.
8. Samtidig behandling med stark eller måttlig CYP3A-hämmare.
9. Samtidig behandling med något av läkemedlen är inte tillåtet, dvs starka CYP3A-inducerare och läkemedel som är kända för att orsaka förlängning av QTc-intervallet.
10. Signifikant hjärtsjukdom, inklusive nyligen (mindre än 6 månader) hjärtinfarkt, kongestiv hjärtsvikt, instabil angina och bradyarytmier.
11. LVEF ≤ 55 % mätt med eko eller MUGA
12. QTc som överstiger 450 ms, historia av förlängt QTc-intervallförlängning; riskfaktorer för torsade de pointes; andra samtidiga läkemedel som kan förlänga QTc; familje- eller personlig historia av långt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller känd historia av QTc-förlängning, eller Torsade de Pointes (TdP).
13. Gravida eller ammande kvinnor.
14. Känd interstitiell lungsjukdom, interstitiell fibros eller historia av tyrosinkinasinhibitor-inducerad pneumonit
15. Perifer neuropati ≥ grad 2

16. Aktiv gastrointestinal sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller short gut syndrome) eller andra malabsorptionssyndrom som rimligen skulle påverka läkemedelsabsorptionen.

    Uteslutningskriterium gäller endast Frankrike

17. Sårbara personer enligt artikel L.1121-6 i CSP, vuxna som är föremål för en åtgärd av rättsligt skydd eller inte kan uttrycka sitt samtycke enligt artikel L.1121-8 i CSP.