Estudio neoadyuvante dirigido a ROS1 en combinación con terapia endocrina en el carcinoma lobulillar invasivo de mama (ROSALINE) (ROSALINE)

Criterios de inclusión:

1. Mujer
2. Edad ≥ 18 años
3. Diagnóstico histológico de adenocarcinoma de mama lobulillar invasivo que es ER+ y HER2- según las pautas actualizadas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) - Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) de acuerdo con las pruebas locales.

4. Los tumores de adenocarcinoma de mama multifocales unilaterales o bilaterales están permitidos si todos los focos analizados son lobulares, ER+ y HER2-.

   • ER positivo (ER+ se define como tener un IHC de 1% o más y/o un Allred de 3 o más y HER2-).
   • HER2 negativo según lo definido por las Directrices ASCO/CAP de 2018
5. Un tumor primario no metastásico o localmente avanzado de 15 mm o más, cN0 o cN1 sin tratamiento previo candidato a tratamiento preoperatorio.
6. Estado de rendimiento ECOG (PS) 0 o 1.

7. Función adecuada de la médula ósea que incluye:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL o ≥1,5x109/L;
   • Plaquetas ≥100000/μL o ≥100 x 109/L;
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL.

8. Función renal adecuada que incluye:

   o Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min calculado utilizando el método estándar de la institución.

9. Función hepática adecuada, incluidos todos los siguientes parámetros:

   • Bilirrubina sérica total ≤ 2,0 x ULN a menos que el sujeto tenga síndrome de Gilbert documentado
   • aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT) ≤ 3 x LSN;
10. Formulario de consentimiento informado firmado (ICF) obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
11. Finalización de todos los procedimientos de selección necesarios dentro de los 28 días anteriores a la inscripción. Las biopsias en la selección deben haberse obtenido hasta un máximo de 6 semanas antes del comienzo del tratamiento.
12. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
13. Las mujeres que no son posmenopáusicas o que no se han sometido a una histerectomía deben tener una prueba de embarazo (suero) negativa documentada dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

14. Las mujeres en edad fértil y sus parejas, que sean sexualmente activas, deben estar de acuerdo en usar una forma anticonceptiva altamente efectiva (ver la sección 6.6.1 del protocolo). desde la firma del ICF hasta al menos 5 semanas después de la última administración de entrectinib, o deben abstenerse total/verdaderamente de cualquier forma de relación sexual. No se permite el uso de agentes anticonceptivos hormonales orales en este estudio.

    Criterio de inclusión aplicable solo a FRANCIA:

15. El sujeto está afiliado al Sistema de Seguridad Social francés.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad clínica T4 que incluye cáncer de mama inflamatorio y/o cN3.
2. Historia previa de cáncer invasivo en los últimos 5 años, excepto carcinoma de piel de células basales o de células escamosas que haya sido tratado definitivamente.
3. Hipersensibilidad conocida a los fármacos o excipientes del estudio.
4. Hiperuricemia > Grado 1
5. Cualquier enfermedad o condición médica que sea inestable o que pueda poner en peligro la seguridad del sujeto o su cumplimiento de los requisitos del estudio.
6. Sujetos incapaces de tragar medicamentos orales.
7. Ingesta previa de letrozol, cualquier inhibidor de ROS1, cualquier inhibidor de TRK o terapia anticancerígena (incluida la terapia endocrina). Supresión ovárica, incluida la administración previa de un análogo de LHRH (es decir, goserelin) está permitido antes del día 1 del ciclo 1, a discreción del investigador.
8. Tratamiento concomitante con un inhibidor potente o moderado de CYP3A.
9. No se permite el tratamiento concurrente con cualquiera de los medicamentos, es decir, inductores potentes de CYP3A y medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc.
10. Enfermedad cardíaca significativa, que incluye infarto de miocardio reciente (menos de 6 meses), insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable y bradiarritmias.
11. FEVI ≤ 55% medida por eco o MUGA
12. QTc superior a 450 ms, antecedentes de prolongación prolongada del intervalo QTc; factores de riesgo de torsade de pointes; otros medicamentos concomitantes que pueden prolongar el intervalo QTc; antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación de QTc, o Torsade de Pointes (TdP).
13. Mujeres embarazadas o lactantes.
14. Enfermedad pulmonar intersticial conocida, fibrosis intersticial o antecedentes de neumonitis inducida por inhibidores de la tirosina cinasa
15. Neuropatía periférica ≥ Grado 2

16. Enfermedad gastrointestinal activa (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome del intestino corto) u otros síndromes de malabsorción que afectarían razonablemente la absorción del fármaco.

    Criterio de exclusión aplicable solo a Francia

17. Personas vulnerables según el artículo L.1121-6 del CSP, mayores de edad que sean objeto de una medida de protección legal o incapaces de expresar su consentimiento según el artículo L.1121-8 del CSP.