Estudo Neoadjuvante de Targeting ROS1 em Combinação com Terapia Endócrina em Carcinoma Lobular Invasivo da Mama (ROSALINE) (ROSALINE)

Critério de inclusão:

1. Fêmea
2. Idade ≥ 18 anos
3. Diagnóstico histológico de adenocarcinoma de mama lobular invasivo que é ER+ e HER2- de acordo com as diretrizes atualizadas da American Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) de acordo com testes locais.

4. Tumores de adenocarcinoma de mama multifocais unilaterais ou bilaterais são permitidos se todos os focos testados forem lobulares, ER+ e HER2-.

   • ER positivo (ER+ é definido como tendo um IHC de 1% ou mais e/ou um Allred de 3 ou mais e HER2-).
   • HER2 negativo conforme definido pelas Diretrizes ASCO / CAP 2018
5. Um tumor primário não metastático ou localmente avançado de 15 mm ou mais, cN0 ou cN1 sem tratamento prévio candidato a tratamento pré-operatório.
6. Status de desempenho ECOG (PS) 0 ou 1.

7. Função adequada da medula óssea, incluindo:

   • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥1500/μL ou ≥1,5x109/L;
   • Plaquetas ≥100000/μL ou ≥100 x 109/L;
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL.

8. Função renal adequada, incluindo:

   o Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina estimada ≥ 60 ml/min, calculada usando o método padrão da instituição.

9. Função hepática adequada, incluindo todos os seguintes parâmetros:

   • Bilirrubina sérica total ≤ 2,0 x LSN, a menos que o sujeito tenha documentado a síndrome de Gilbert
   • Aspartato e Alanina Aminotransferase (AST e ALT) ≤ 3 x LSN;
10. Formulário de Consentimento Informado assinado (TCLE) obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
11. Conclusão de todos os procedimentos de triagem necessários dentro de 28 dias antes da inscrição. As biópsias na triagem devem ter sido obtidas até no máximo 6 semanas antes do início do tratamento.
12. O sujeito deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
13. As mulheres que não estão na pós-menopausa ou não foram submetidas a histerectomia devem ter um teste de gravidez negativo documentado (soro) dentro de 28 dias antes da inscrição.

14. Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros sexualmente ativos devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção (consulte a seção 6.6.1 do protocolo). desde a assinatura do TCLE até pelo menos 5 semanas após a última administração de entrectinib, ou devem abster-se total/verdadeiramente de qualquer forma de relação sexual. O uso de agentes contraceptivos hormonais orais neste estudo não é permitido.

    Critério de inclusão aplicável apenas à FRANÇA:

15. O sujeito está filiado ao sistema de segurança social francês.

Critério de exclusão:

1. Doença clínica T4 incluindo câncer de mama inflamatório e/ou cN3.
2. História prévia de câncer invasivo nos últimos 5 anos, exceto carcinoma de células basais ou escamosas da pele que foi tratado definitivamente.
3. Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos ou excipientes do estudo.
4. Hiperuricemia > Grau 1
5. Qualquer doença ou condição médica que seja instável ou que possa comprometer a segurança do sujeito ou sua conformidade com os requisitos do estudo.
6. Indivíduos incapazes de engolir medicamentos orais.
7. Ingestão prévia de letrozol, qualquer inibidor de ROS1, qualquer inibidor de TRK ou terapia anticancerígena (incluindo terapia endócrina). Supressão ovariana incluindo administração prévia de um análogo de LHRH (ou seja, goserelina) é permitido antes do ciclo 1 dia 1, a critério do investigador.
8. Tratamento concomitante com inibidor forte ou moderado do CYP3A.
9. O tratamento concomitante com qualquer um dos medicamentos não é permitido, ou seja, indutores fortes do CYP3A e medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QTc.
10. Doença cardíaca significativa, incluindo infarto do miocárdio recente (menos de 6 meses), insuficiência cardíaca congestiva, angina instável e bradiarritmias.
11. FEVE ≤ 55% medido por eco ou MUGA
12. QTc excedendo 450 ms, história de prolongamento prolongado do intervalo QTc; fatores de risco para torsade de pointes; outras medicações concomitantes que possam prolongar o intervalo QTc; história familiar ou pessoal de síndrome do QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento do intervalo QTc ou Torsade de Pointes (TdP).
13. Mulheres grávidas ou lactantes.
14. Doença pulmonar intersticial conhecida, fibrose intersticial ou história de pneumonite induzida por inibidores de tirosina quinase
15. Neuropatia periférica ≥ Grau 2

16. Doença gastrointestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa ou síndrome do intestino curto) ou outras síndromes de má absorção que possam impactar razoavelmente a absorção do medicamento.

    Critério de exclusão aplicável apenas à França

17. Pessoas vulneráveis ​​de acordo com o artigo L.1121-6 do CSP, adultos que sejam objeto de medida de proteção legal ou incapazes de expressar o seu consentimento de acordo com o artigo L.1121-8 do CSP.