Neoadjuvante Studie zum Targeting von ROS1 in Kombination mit endokriner Therapie beim invasiven lobulären Karzinom der Brust (ROSALINE) (ROSALINE)

Einschlusskriterien:

1. Weiblich
2. Alter ≥ 18 Jahre
3. Histologische Diagnose eines invasiven lobulären Brustadenokarzinoms, das ER+ und HER2- ist, gemäß den aktualisierten Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) – des College of American Pathologists (CAP) gemäß lokaler Tests.

4. Multifokale unilaterale oder bilaterale Adenokarzinomtumoren der Brust sind zulässig, wenn alle getesteten Herde lobulär, ER+ und HER2- sind.

   • ER-positiv (ER+ ist definiert als ein IHC von 1 % oder mehr und/oder ein Allred von 3 oder mehr und HER2-).
   • HER2-negativ im Sinne der ASCO / CAP-Richtlinien von 2018
5. Ein primärer nicht metastasierter oder lokal fortgeschrittener Tumor von 15 mm oder mehr, cN0 oder cN1 ohne vorherige Behandlung, Kandidat für eine präoperative Behandlung.
6. ECOG-Leistungsstatus (PS) 0 oder 1.

7. Angemessene Knochenmarkfunktion einschließlich:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/μl oder ≥1,5x109/l;
   • Blutplättchen ≥100000/μl oder ≥100 x 109/l;
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl.

8. Angemessene Nierenfunktion einschließlich:

   o Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Standardmethode der Institution.

9. Angemessene Leberfunktion, einschließlich aller folgenden Parameter:

   • Gesamtserumbilirubin ≤ 2,0 x ULN, es sei denn, der Proband hat ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom
   • Aspartat- und Alaninaminotransferase (AST und ALT) ≤ 3 x ULN;
10. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF), die vor jedem studienbezogenen Verfahren eingeholt wurde.
11. Abschluss aller erforderlichen Screening-Verfahren innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung. Biopsien beim Screening müssen bis max. 6 Wochen vor Behandlungsbeginn entnommen worden sein.
12. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Behandlung und geplanter Besuche und Untersuchungen.
13. Frauen, die nicht postmenopausal sind oder sich keiner Hysterektomie unterzogen haben, müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung einen dokumentierten negativen Schwangerschaftstest (Serum) aufweisen.

14. Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner, die sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Abschnitt 6.6.1 des Protokolls). von der Unterzeichnung der ICF bis mindestens 5 Wochen nach der letzten Verabreichung von Entrectinib, oder sie müssen sich vollständig/wirklich jeglicher Form des Geschlechtsverkehrs enthalten. Die Anwendung oraler hormoneller Kontrazeptiva ist in dieser Studie nicht gestattet.

    Einschlusskriterium gilt nur für FRANKREICH:

15. Subjekt ist dem französischen Sozialversicherungssystem angeschlossen.

Ausschlusskriterien:

1. Klinische T4-Erkrankung einschließlich entzündlichem Brustkrebs und/oder cN3.
2. Vorgeschichte von invasivem Krebs in den letzten 5 Jahren, außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, die endgültig behandelt wurde.
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder Hilfsstoffe.
4. Hyperurikämie > Grad 1
5. Jede Krankheit oder jeder medizinische Zustand, der instabil ist oder die Sicherheit des Probanden oder seine Einhaltung der Studienanforderungen gefährden könnte.
6. Probanden, die orale Medikamente nicht schlucken können.
7. Vorherige Einnahme von Letrozol, jeglichem ROS1-Hemmer, jeglichem TRK-Hemmer oder Krebstherapie (einschließlich endokriner Therapie). Ovarielle Suppression einschließlich vorheriger Verabreichung eines LHRH-Analogons (d. h. Goserelin) ist nach Ermessen des Prüfarztes vor Tag 1 des Zyklus 1 erlaubt.
8. Gleichzeitige Behandlung mit starkem oder mäßigem CYP3A-Hemmer.
9. Gleichzeitige Behandlung mit einem der nicht zugelassenen Arzneimittel, d. h. starken CYP3A-Induktoren und Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen.
10. Signifikante Herzerkrankung, einschließlich kürzlich aufgetretener (weniger als 6 Monate zurückliegender) Myokardinfarkte, dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris und Bradyarrhythmien.
11. LVEF ≤ 55 % gemessen durch Echo oder MUGA
12. QTc über 450 ms, Verlängerung des QTc-Intervalls in der Anamnese; Risikofaktoren für Torsade de Pointes; andere begleitende Medikamente, die QTc verlängern können; Familien- oder persönliche Vorgeschichte von langem oder kurzem QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannter Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes (TdP).
13. Schwangere oder stillende Frauen.
14. Bekannte interstitielle Lungenerkrankung, interstitielle Fibrose oder Vorgeschichte einer Tyrosinkinase-Inhibitor-induzierten Pneumonitis
15. Periphere Neuropathie ≥ Grad 2

16. Aktive Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Kurzdarmsyndrom) oder andere Malabsorptionssyndrome, die die Arzneimittelabsorption vernünftigerweise beeinträchtigen würden.

    Ausschlusskriterium gilt nur für Frankreich

17. Gefährdete Personen gemäß Artikel L.1121-6 des CSP, Erwachsene, die Gegenstand einer gesetzlichen Schutzmaßnahme sind oder ihre Zustimmung gemäß Artikel L.1121-8 des CSP nicht ausdrücken können.