실제 인구에서 안정적인 분자 반응을 보이는 CML 환자에 대한 TKI 중단의 안전성 및 효능 (TOKIN)

busulfan, hydroxyurea, IFN-α에서 TKI(tyrosine kinase inhibitors)로의 전환은 CML의 자연사를 극적으로 변화시켰습니다. TKI로 적절하게 관리되는 CML 환자는 거의 정상 기대 수명을 누릴 수 있습니다. 100,000명당 1.6명의 연령 조정 발병률과 연간 2~3% 미만의 연간 사망률 감소를 감안할 때 미국의 유병률은 2010년 약 70,000명에서 2030년 예상 144,000명으로 증가할 것으로 예상됩니다. 따라서 이 증가하는 인구를 돌보기 위해서는 임상 관리에 관한 지식을 발전시키는 것이 중요합니다.

그러나 연장된 TKI 노출과 관련된 이환율은 이 환자 집단에 상당한 부담으로 남아 있습니다. 상대적으로 양성인 부작용 프로파일(부종, 근육 경련, 설사, 메스꺼움, 근골격계 통증, 발진 및 기타 피부 문제, 복통, 피로, 관절 통증 및 두통) 외에도 환자는 계속해서 3등급 및 4등급 부작용을 경험했습니다. (호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 간 효소 상승, 울혈성 심부전 및 기타 약물 관련 부작용) 치료 시작 후 2년 이상. 더 빠르고/또는 더 깊은 분자 반응으로 혜택을 볼 수 있는 고위험 CML 환자 또는 imatinib에 대한 불내성 또는 내성이 발생하는 환자의 경우 2세대 TKI(dasatinib, nilotinib 및 bosutinib)를 사용할 수 있습니다. 실제로, TKI와 허혈성 심장 질환, 허혈성 뇌혈관 질환 및/또는 시간이 지남에 따라 이러한 심혈관 질환의 누적 빈도가 선형적으로 증가하는 말초 동맥 질환 사이에는 구조적 및 용량 의존적 관계가 있습니다. 또한 전문가들은 CML 의약품의 비용이 "너무 높고 지속 불가능하며 궁핍한 환자가 매우 효과적인 치료법에 접근할 수 있고 국가 의료 시스템의 지속 가능성에 해를 끼칠 수 있다"고 생각합니다. 삶의 질에 미치는 영향, 부작용 및 환자의 재정적 부담을 감안할 때 의학적으로 적절할 때 TKI 요법을 중단해야 합니다.

고맙게도, BCR-ABL1(Undetectable Minimal Residual Disease, UMRD) 또는 MR에 대해 RT-PCR이 음성인 CML-CP 환자에서 TKI를 중단하면 환자의 38%~45%가 UMRD 및 각각 5세와 8세의 MR. 후속 연구(EURO-SKI, ENESTfreedom, ENESTop 및 DADI)는 이러한 결과를 독립적으로 검증했으며 MR을 경험한 환자는 대부분 중단 후 3~6개월 이내에 그렇게 합니다.

또한 완전한 세포유전학적 반응이 있는 환자에서 분자 반응이 더 깊은 환자(전사체에서 >3 로그 감소)가 없는 환자에 비해 7년 무사고 생존율이 개선된 것으로 추정됩니다. ddPCR은 핵산의 절대 정량화를 허용하고 BCR-ABL1 전사체 검출에서 실시간 PCR(RT-PCR)보다 더 정확하고 민감한 분석을 제공하는 강력한 도구입니다. MR을 특성화하는 정확한 분자 메커니즘도 없고 어떤 환자가 TKI 중단으로 혜택을 받고 TFR을 달성할지 결정하기 위한 임상적으로 실행 가능한 분석도 없습니다. 따라서 ddPCR을 활용하면 누가 TFR을 달성할 것으로 예상되는지 잠재적으로 결정함으로써 TKI 치료를 받는 CML-CP 환자의 환자 결과에 영향을 미칠 수 있습니다.

돌연변이를 유발하는 암은 일반적으로 성장을 자극하는 발암유전자, 일반적으로 성장을 억제하는 억제 유전자, 일반적으로 돌연변이를 제한하는 유전자를 복구하는 유전자에 영향을 미칠 수 있습니다. 인간 게놈에 있는 20,000개의 단백질 코딩 유전자 중 약 140개의 유전자가 종양 형성을 촉진할 수 있는 반면 나머지 승객 돌연변이는 선택적 성장 이점을 부여하지 않습니다. CML에서 게놈 분석은 결과가 좋지 않은 환자의 변이를 식별했습니다. 따라서 임상적으로 관련이 있는 유전자 및 임상적으로 관련이 있는 유전자의 돌연변이 분석은 어떤 환자가 재발 위험에 처해 있는지에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다.

이러한 발견 이전에는 CML 진단 후 진정으로 완치 가능한 임상 상태는 이전에는 동종 줄기 세포 이식으로만 달성할 수 있었습니다. 줄기 세포 이식을 받은 재발성 CML 환자의 성공적인 완화는 주로 동종반응성 T 세포 의존성 이식편 대 백혈병 효과에 의해 주도된 것으로 알려져 있습니다. K562 세포에 대한 WT-1 펩티드 특이적 TCR Vβ21 T-세포 클론의 세포독성 역할은 시험관 내에서 입증되었습니다. 종합하면, 이러한 데이터는 면역 세포의 역할과 그에 따른 성숙, 생성 및 CML-항원 특이적 T-림프구의 귀환(암 면역 감시 동안 제거의 특징)을 제안합니다. TCR 시퀀싱(TCR-seq)에 의한 상보성 결정 영역 3의 대규모 병렬 시퀀싱은 T 세포 레퍼토리에 대한 자세한 이해를 허용하고 클론 분포, 항원 반응 다양성 및 T 세포 면역 조절 정도를 나타냅니다. 동시 클론 확장과 함께 CML 특이적 항원을 인식할 수 있는 다양한 T 세포 레퍼토리는 성공적인 TFR과 연관될 수 있으며 잠재적으로 TKI 중단을 위한 최적의 후보가 되어야 하는 CML-CP 환자를 식별하기 위한 추가 바이오마커를 제공할 수 있습니다.