TKI:n lopettamisen turvallisuus ja tehokkuus KML-potilailla, joilla on vakaa molekyylivaste todellisen maailman väestössä (TOKIN)

Siirtyminen busulfaanista, hydroksiureasta, IFN-α:sta tyrosiinikinaasin estäjiin (TKI:t) on muuttanut dramaattisesti KML:n luonnollista historiaa. Potilaat, joilla on KML, jota hoidetaan asianmukaisesti TKI-lääkkeillä, voivat hyötyä lähes normaalista elinajanodoteesta. Ottaen huomioon iän mukaisen ilmaantuvuuden 1,6 tapausta 100 000 ihmistä kohti yhdistettynä alle 2 prosentista 3 prosenttiin vuodessa vähentyneeseen vuotuiseen kuolleisuuteen, esiintyvyyden odotetaan kasvavan Yhdysvalloissa noin 70 000:sta vuonna 2010 ennustettuun 144 000:een vuonna 2030. Siksi kliinisen hoidon tietämyksemme kehittäminen on ratkaisevan tärkeää tämän kasvavan väestön hoitamiseksi.

Pitkään jatkuneeseen TKI-altistukseen liittyvä sairastuvuus on kuitenkin edelleen merkittävä taakka tälle potilasryhmälle. Suhteellisen hyvänlaatuisen sivuvaikutusprofiilin (turvotus, lihaskrampit, ripuli, pahoinvointi, tuki- ja liikuntaelinten kipu, ihottuma ja muut iho-ongelmat, vatsakipu, väsymys, nivelkipu ja päänsärky) lisäksi potilaat kokivat edelleen asteen 3 ja 4 haittavaikutuksia. (neutropenia, trombosytopenia, anemia, kohonneet maksaentsyymiarvot, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja muut lääkkeeseen liittyvät haittatapahtumat) yli 2 vuotta hoidon aloittamisen jälkeen. Toisen sukupolven TKI:t (dasatinibi, nilotinibi ja bosutinibi) on saatavilla potilaille, joilla on korkean riskin KML ja jotka voivat hyötyä nopeammista ja/tai syvemmistä molekyylivasteista tai jotka kehittävät intoleranssia tai resistenssiä imatinibille. Todellakin, TKI:iden ja iskeemisen sydänsairauden, iskeemisten aivoverisuonitapahtumien ja/tai ääreisvaltimotaudin välillä on rakenteellinen ja annoksesta riippuvainen suhde, johon liittyy lineaarinen lisääntyminen näiden kardiovaskulaaristen tapahtumien kumulatiivisessa esiintymistiheydessä ajan myötä. Lisäksi asiantuntijat uskovat, että CML-lääkkeiden kustannukset "ovat liian korkeita, kestämättömiä, voivat vaarantaa tarvitsevien potilaiden pääsyn erittäin tehokkaaseen hoitoon ja ovat haitallisia kansallisten terveydenhuoltojärjestelmien kestävyydelle". Ottaen huomioon vaikutukset elämänlaatuun, haittatapahtumat ja potilaiden taloudellinen taakka, TKI-hoito tulee lopettaa, kun se on lääketieteellisesti tarkoituksenmukaista.

Onneksi TKI-hoidon lopettaminen CML-CP-potilailla, joiden RT-PCR on negatiivinen BCR-ABL1-transkripteille (Undetectable Minimal Residual Disease, UMRD) tai MR:lle, on osoittanut, että 38–45 % potilaista pystyy saavuttamaan TFR:n UMRD:n ja MR 5 ja 8 vuoden iässä. Myöhemmät tutkimukset (EURO-SKI, ENESTfreedom, ENESTop ja DADI) ovat vahvistaneet nämä tulokset itsenäisesti, ja MR-potilaat tekevät sen useimmiten kolmen tai kuuden kuukauden kuluessa hoidon lopettamisesta.

Lisäksi potilailla, joilla on täydellinen sytogeneettinen vaste, niillä, joilla on syvempi molekyylivaste (>3 logaritminen transkriptien väheneminen) verrattuna potilaisiin, joilla ei ole, on parantunut arviolta 7 vuoden tapahtumaton eloonjääminen. ddPCR on tehokas työkalu, joka mahdollistaa nukleiinihappojen absoluuttisen kvantifioinnin ja tarjoaa tarkemman ja herkemmän määrityksen kuin reaaliaikainen PCR (RT-PCR) BCR-ABL1-transkriptien havaitsemisessa. Ei ole olemassa tarkkaa molekyylimekanismia MR:n karakterisoimiseksi eikä kliinisesti toimivaa määritystä sen määrittämiseksi, mitkä potilaat hyötyvät TKI:n lopettamisesta ja saavuttavat TFR:n. Siten ddPCR:n hyödyntäminen voi vaikuttaa potilaiden tuloksiin TKI-hoitoa saavilla CML-CP-potilailla määrittämällä mahdollisesti, kenen odotetaan saavuttavan TFR:n.

Syöpää aiheuttavat mutaatiot voivat vaikuttaa onkogeeneihin, jotka normaalisti stimuloivat kasvua, suppressorigeeneihin, jotka normaalisti estävät kasvua, ja korjaavat geenejä, jotka normaalisti rajoittavat mutaatioita. Ihmisen genomin 20 000 proteiinia koodaavasta geenistä noin ~140 geeniä voi edistää kasvainten muodostumista, kun taas muut matkustajamutaatiot eivät anna selektiivistä kasvuetua. KML:ssä genomianalyysi on tunnistanut muunnelmia potilaista, joiden tulokset ovat huonot. Siksi kliinisesti merkityksellisten geenien ja nousemassa kliinisesti merkityksellisten geenien mutaatioanalyysi voisi antaa käsityksen siitä, millä potilailla on uusiutumisriski.

Ennen näitä löydöksiä todella parannettavissa oleva kliininen tila CML-diagnoosin jälkeen oli aiemmin saavutettavissa vain allogeenisellä kantasolusiirrolla. Tiedetään, että onnistunut remissio uusiutuvilla CML-potilailla, joille on tehty kantasolusiirto, johtui ensisijaisesti alloreaktiivisesta T-solusta riippuvaisesta graft-versus-leukemia-vaikutuksesta. WT-1-peptidispesifisen TCR Vp21 T-solukloonin sytotoksinen rooli K562-soluja vastaan ​​on osoitettu in vitro. Yhdessä nämä tiedot viittaavat immuunisolujen rooliin ja myöhempään CML-antigeenispesifisten T-lymfosyyttien kypsymiseen, syntymiseen ja kotiutumiseen - mikä on syövän immuunivalvonnan aikana tapahtuvan eliminaation tunnusmerkki. Komplementaarisuuden määrittävän alueen 3 massiivinen rinnakkaissekvensointi TCR-sekvensoinnilla (TCR-seq) mahdollistaa T-soluvalikoiman yksityiskohtaisen ymmärtämisen ja edustaa kloonista jakautumista, antigeenivasteen monimuotoisuutta ja T-solujen immunomodulaation astetta. Monipuolinen T-soluvalikoima, joka pystyy tunnistamaan CML-spesifisiä antigeenejä samanaikaisen kloonaalisen laajenemisen kanssa, voi liittyä onnistuneeseen TFR:ään ja mahdollisesti tarjota lisäbiomarkkereita sellaisten CML-CP-potilaiden tunnistamiseen, joiden pitäisi olla optimaalisia ehdokkaita TKI:n lopettamiseen.