Безопасность и эффективность прекращения ИТК у пациентов с ХМЛ со стабильным молекулярным ответом в реальной популяции (TOKIN)

Переход от бусульфана, гидроксимочевины, IFN-α к ингибиторам тирозинкиназы (ИТК) резко изменил естественное течение ХМЛ. Пациенты с ХМЛ, получающие адекватное лечение с помощью ИТК, могут рассчитывать на почти нормальную ожидаемую продолжительность жизни. Учитывая скорректированную по возрасту заболеваемость 1,6 на 100 000 человек в сочетании со сниженной ежегодной смертностью менее чем на 2–3 % в год, ожидается, что распространенность в США увеличится примерно с 70 000 в 2010 г. до прогнозируемых 144 000 в 2030 г. Таким образом, расширение наших знаний о клиническом ведении имеет решающее значение для оказания помощи этой растущей популяции.

Однако заболеваемость, связанная с длительным воздействием ИТК, остается значительным бременем для этой популяции пациентов. В дополнение к относительно мягкому профилю побочных эффектов (отек, мышечные судороги, диарея, тошнота, скелетно-мышечная боль, сыпь и другие проблемы с кожей, боль в животе, утомляемость, боль в суставах и головные боли) пациенты продолжали испытывать нежелательные явления 3 и 4 степени. (нейтропения, тромбоцитопения, анемия, повышение активности печеночных ферментов, застойная сердечная недостаточность и другие побочные эффекты, связанные с приемом препарата) более чем через 2 года после начала терапии. Для пациентов с ХМЛ высокого риска, которым может помочь более быстрый и/или более глубокий молекулярный ответ, или у которых развивается непереносимость или резистентность к иматинибу, доступны ИТК второго поколения (дазатиниб, нилотиниб и бозутиниб). Действительно, существует структурная и дозозависимая связь между ИТК и ишемической болезнью сердца, ишемическими цереброваскулярными событиями и/или заболеванием периферических артерий, сопровождающимся линейным увеличением кумулятивной частоты этих сердечно-сосудистых событий с течением времени. Кроме того, эксперты считают, что стоимость лекарств от ХМЛ «слишком высока, неустойчива, может поставить под угрозу доступ нуждающихся пациентов к высокоэффективной терапии и нанести ущерб устойчивости наших национальных систем здравоохранения». Учитывая влияние на качество жизни, нежелательные явления и финансовую нагрузку на пациентов, терапию ИТК следует прекратить, когда это целесообразно с медицинской точки зрения.

К счастью, отмена ИТК у пациентов с ХМЛ-ХП с отрицательным результатом ОТ-ПЦР на транскрипты BCR-ABL1 (неопределяемая минимальная остаточная болезнь, UMRD) или MR позволила установить, что от 38% до 45% пациентов способны достичь TFR с сохранением UMRD и МР в 5 и 8 лет соответственно. Последующие исследования (EURO-SKI, ENESTfreedom, ENESTop и DADI) независимо подтвердили эти результаты, и у пациентов с МР в основном это происходит в течение трех-шести месяцев после прекращения лечения.

Кроме того, у пациентов с полным цитогенетическим ответом у пациентов с более глубоким молекулярным ответом (снижение количества транскриптов > 3 log) по сравнению с пациентами без него наблюдается улучшенная расчетная 7-летняя бессобытийная выживаемость. ddPCR — это мощный инструмент, который позволяет проводить абсолютное количественное определение нуклеиновых кислот и обеспечивает более точный и чувствительный анализ, чем ПЦР в реальном времени (RT-PCR) при обнаружении транскриптов BCR-ABL1. Не существует ни точного молекулярного механизма, позволяющего охарактеризовать МР, ни клинически действенного анализа, позволяющего определить, какие пациенты получат пользу от прекращения ИТК и достигнут СОК. Таким образом, использование ddPCR может повлиять на результаты лечения пациентов с CML-CP, проходящих лечение TKI, потенциально определяя, кто, как ожидается, достигнет TFR.

Мутации, вызывающие рак, могут влиять на онкогены, которые обычно стимулируют рост, гены-супрессоры, которые обычно подавляют рост, и гены репарации, которые обычно ограничивают мутации. Из 20 000 кодирующих белок генов в геноме человека примерно 140 генов могут способствовать онкогенезу, в то время как остальные мутации-пассажиры не дают преимущества в селективном росте. При ХМЛ геномный анализ выявил варианты у пациентов с неблагоприятными исходами. Таким образом, мутационный анализ клинически значимых генов и генов, имеющих клиническую значимость, может дать представление о том, какие пациенты подвержены риску рецидива.

До этих открытий действительно излечимое клиническое состояние после постановки диагноза ХМЛ ранее было достигнуто только при аллогенной трансплантации стволовых клеток. Известно, что успешная ремиссия у пациентов с рецидивирующим ХМЛ, перенесших трансплантацию стволовых клеток, в первую очередь была обусловлена ​​аллореактивным Т-клеточно-зависимым эффектом «трансплантат против лейкемии». Цитотоксическая роль клона Т-клеток TCR Vβ21, специфичного к пептиду WT-1, против клеток K562 была продемонстрирована in vitro. В совокупности эти данные свидетельствуют о роли иммунных клеток и последующем созревании, генерации и самонаведении Т-лимфоцитов, специфичных к антигену ХМЛ, что является отличительной чертой элиминации во время иммунного надзора за раком. Массивно параллельное секвенирование области 3, определяющей комплементарность, с помощью TCR-секвенирования (TCR-seq) позволяет получить детальное представление о репертуаре Т-клеток и является репрезентативным для клонального распределения, разнообразия антигенного ответа и степени иммуномодуляции Т-клеток. Разнообразный репертуар Т-клеток, способный распознавать специфические для ХМЛ антигены с сопутствующей клональной экспансией, может быть связан с успешным TFR и потенциально обеспечивать дополнительные биомаркеры для выявления пациентов с ХМЛ-ХП, которые должны быть оптимальными кандидатами для прекращения ИТК.