Segurança e eficácia da interrupção do TKI para pacientes com LMC com resposta molecular estável em uma população do mundo real (TOKIN)

A transição de busulfan, hidroxiureia, IFN-α para inibidores de tirosina quinase (TKIs) alterou drasticamente a história natural da LMC. Pacientes com LMC tratados adequadamente com TKIs podem se beneficiar de uma expectativa de vida quase normal. Dada a incidência ajustada por idade de 1,6 por 100.000 pessoas combinada com uma mortalidade anual reduzida de menos de 2% a 3% ao ano, espera-se que a prevalência nos EUA aumente de aproximadamente 70.000 em 2010 para 144.000 projetados em 2030. Assim, o avanço do nosso conhecimento sobre o manejo clínico é fundamental para atender a essa população em expansão.

No entanto, a morbidade associada à exposição prolongada ao TKI continua sendo um fardo substancial para essa população de pacientes. Além de um perfil de efeitos colaterais relativamente benigno (edema, cãibras musculares, diarreia, náusea, dor musculoesquelética, erupção cutânea e outros problemas de pele, dor abdominal, fadiga, dor nas articulações e dores de cabeça), os pacientes continuaram a apresentar eventos adversos de grau 3 e 4 (neutropenia, trombocitopenia, anemia, enzimas hepáticas elevadas, insuficiência cardíaca congestiva e outros eventos adversos relacionados ao medicamento) mais de 2 anos após o início da terapia. Para pacientes com LMC de alto risco que podem se beneficiar de respostas moleculares mais rápidas e/ou profundas, ou que desenvolvem intolerância ou resistência ao imatinibe, estão disponíveis TKIs de segunda geração (dasatinibe, nilotinibe e bosutinibe). De fato, existe uma relação estrutural e dependente da dose entre TKIs e doença cardíaca isquêmica, eventos cerebrovasculares isquêmicos e/ou doença arterial periférica acompanhada de um aumento linear na frequência cumulativa desses eventos cardiovasculares ao longo do tempo. Além disso, os especialistas acreditam que o custo dos medicamentos para LMC "são muito altos, insustentáveis, podem comprometer o acesso de pacientes carentes a uma terapia altamente eficaz e são prejudiciais à sustentabilidade de nossos sistemas nacionais de saúde". Dadas as implicações na qualidade de vida, eventos adversos e ônus financeiro para os pacientes, a terapia com TKI deve ser descontinuada quando clinicamente apropriado.

Felizmente, a descontinuação de TKIs em pacientes com LMC-CP com RT-PCR negativo para transcrições de BCR-ABL1 (doença residual mínima indetectável, UMRD) ou MR estabeleceu que 38% a 45% dos pacientes são capazes de atingir TFR com persistência de UMRD e RM aos 5 e 8 anos, respectivamente. Estudos subsequentes (EURO-SKI, ENESTfreedom, ENESTop e DADI) validaram independentemente esses resultados, e os pacientes que apresentam RM o farão principalmente dentro de três a seis meses após a descontinuação.

Além disso, em pacientes com resposta citogenética completa, aqueles que têm uma resposta molecular mais profunda (> 3 log de redução nos transcritos) em comparação com aqueles sem têm uma estimativa de sobrevida livre de eventos de 7 anos melhorada. O ddPCR é uma ferramenta poderosa que permite a quantificação absoluta de ácidos nucleicos e fornece um ensaio mais preciso e sensível do que o PCR em tempo real (RT-PCR) na detecção de transcritos de BCR-ABL1. Não existe um mecanismo molecular preciso para caracterizar a RM, nem um ensaio clinicamente acionável para determinar quais pacientes se beneficiarão da cessação do TKI e atingirão o TFR. Assim, alavancar o ddPCR pode afetar os resultados dos pacientes em pacientes com LMC-CP submetidos ao tratamento com TKI, potencialmente determinando quem deve atingir o TFR.

As mutações causadoras de câncer podem afetar os oncogenes que normalmente estimulam o crescimento, os genes supressores que normalmente inibem o crescimento e os genes reparadores que normalmente limitam as mutações. Dos 20.000 genes que codificam proteínas no genoma humano, aproximadamente ~ 140 genes podem promover a tumorigênese, enquanto as mutações passageiras restantes não conferem nenhuma vantagem de crescimento seletivo. Na LMC, a análise genômica identificou variantes em pacientes com resultados ruins. Portanto, a análise mutacional de genes clinicamente relevantes e genes de relevância clínica emergente pode fornecer informações sobre quais pacientes correm risco de recaída.

Antes desses achados, um estado clínico verdadeiramente curável após o diagnóstico de LMC era atingível apenas com o transplante alogênico de células-tronco. Sabe-se que a remissão bem-sucedida em pacientes com LMC recidivantes que foram submetidos a transplante de células-tronco foi impulsionada principalmente por um efeito enxerto versus leucemia dependente de células T alorreativas. O papel citotóxico de um clone de célula T TCR Vβ21 específico do peptídeo WT-1 contra células K562 foi demonstrado in vitro. Tomados em conjunto, esses dados sugerem um papel das células imunes e a subsequente maturação, geração e localização dos linfócitos T específicos do antígeno da CML - a marca registrada da eliminação durante a vigilância imune do câncer. O sequenciamento massivamente paralelo da região determinante de complementaridade 3 por sequenciamento de TCR (TCR-seq) permite uma compreensão detalhada do repertório de células T e é representativo da distribuição clonal, diversidade de resposta antigênica e o grau de imunomodulação de células T. Um repertório diversificado de células T capaz de reconhecer antígenos específicos de CML com expansão clonal concomitante pode estar associado a TFR bem-sucedido e potencialmente fornecer biomarcadores adicionais para identificar pacientes com CML-CP que devem ser candidatos ideais para a cessação de TKI.