Veiligheid en werkzaamheid van TKI-stopzetting voor CML-patiënten met een stabiele moleculaire respons in een reële wereldbevolking (TOKIN)

De overgang van busulfan, hydroxyurea, IFN-α naar tyrosinekinaseremmers (TKI's) heeft het natuurlijke beloop van CML drastisch veranderd. Patiënten met CML die op de juiste manier worden behandeld met TKI's, kunnen profiteren van een bijna normale levensverwachting. Gezien de voor leeftijd gecorrigeerde incidentie van 1,6 per 100.000 mensen in combinatie met een verminderde jaarlijkse mortaliteit van minder dan 2% tot 3% per jaar, wordt verwacht dat de prevalentie in de VS zal toenemen van ongeveer 70.000 in 2010 tot een verwachte 144.000 in 2030. Het vergroten van onze kennis met betrekking tot klinisch management is dus van cruciaal belang om voor deze groeiende populatie te kunnen zorgen.

De morbiditeit geassocieerd met langdurige TKI-blootstelling blijft echter een aanzienlijke belasting voor deze patiëntenpopulatie. Naast een relatief goedaardig bijwerkingenprofiel (oedeem, spierkrampen, diarree, misselijkheid, musculoskeletale pijn, huiduitslag en andere huidproblemen, buikpijn, vermoeidheid, gewrichtspijn en hoofdpijn), bleven patiënten bijwerkingen van graad 3 en 4 ervaren (neutropenie, trombocytopenie, anemie, verhoogde leverenzymen, congestief hartfalen en andere geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen) meer dan 2 jaar na aanvang van de therapie. Voor patiënten met CML met een hoog risico die baat kunnen hebben bij snellere en/of diepere moleculaire reacties, of die intolerantie of resistentie tegen imatinib ontwikkelen, zijn TKI's van de tweede generatie (dasatinib, nilotinib en bosutinib) beschikbaar. Er is inderdaad een structurele en dosisafhankelijke relatie tussen TKI's en ischemische hartziekte, ischemische cerebrovasculaire voorvallen en/of perifere arteriële ziekte die gepaard gaat met een lineaire toename van de cumulatieve frequentie van deze cardiovasculaire voorvallen in de loop van de tijd. Bovendien zijn experts van mening dat de kosten van CML-geneesmiddelen "te hoog zijn, onhoudbaar zijn, de toegang van behoeftige patiënten tot zeer effectieve therapie in gevaar kunnen brengen en schadelijk zijn voor de duurzaamheid van onze nationale gezondheidszorgstelsels." Gezien de implicaties voor de kwaliteit van leven, bijwerkingen en financiële lasten voor patiënten, dient TKI-therapie te worden gestaakt wanneer dit medisch verantwoord is.

Gelukkig heeft stopzetting van TKI's bij CML-CP-patiënten met RT-PCR-negatief voor BCR-ABL1-transcripten (Undetectable Minimal Residual Disease, UMRD) of MR vastgesteld dat 38% tot 45% van de patiënten in staat is om TFR te bereiken met persistentie van UMRD en MR op respectievelijk 5 en 8 jaar. Latere onderzoeken (EURO-SKI, ENESTfreedom, ENESTop en DADI) hebben deze resultaten onafhankelijk gevalideerd, en patiënten die MR ervaren, zullen dit meestal binnen drie tot zes maanden na stopzetting doen.

Bovendien, bij patiënten met volledige cytogenetische respons, hebben degenen met een diepere moleculaire respons (> 3 log reductie in transcripten) in vergelijking met degenen zonder een verbeterde geschatte 7-jaars gebeurtenisvrije overleving. ddPCR is een krachtige tool die de absolute kwantificering van nucleïnezuren mogelijk maakt en een nauwkeurigere en gevoeligere test biedt dan real-time PCR (RT-PCR) bij het detecteren van BCR-ABL1-transcripten. Er is geen nauwkeurig moleculair mechanisme om MR te karakteriseren, noch een klinisch uitvoerbare test om te bepalen welke patiënten baat zullen hebben bij het stoppen met TKI en het bereiken van TFR. Het gebruik van ddPCR kan dus de patiëntresultaten beïnvloeden bij CML-CP-patiënten die een TKI-behandeling ondergaan door mogelijk te bepalen wie naar verwachting TFR zal bereiken.

Kankerveroorzakende mutaties kunnen invloed hebben op oncogenen die normaal de groei stimuleren, op suppressorgenen die normaal de groei remmen en op genen die normaal gesproken mutaties beperken. Van de 20.000 eiwitcoderende genen in het menselijk genoom kunnen ongeveer 140 genen tumorigenese bevorderen, terwijl de resterende passagiersmutaties geen selectief groeivoordeel opleveren. In CML heeft genomische analyse varianten geïdentificeerd bij patiënten met slechte resultaten. Mutatieanalyse van klinisch relevante genen en genen van opkomende klinische relevantie zou daarom inzicht kunnen geven in welke patiënten risico lopen op terugval.

Voorafgaand aan deze bevindingen was een echt geneesbare klinische status na CML-diagnose voorheen alleen haalbaar met allogene stamceltransplantatie. Het is bekend dat succesvolle remissie bij recidiverende CML-patiënten die een stamceltransplantatie hebben ondergaan, voornamelijk werd aangedreven door een alloreactief T-cel-afhankelijk graft-versus-leukemie-effect. De cytotoxische rol van een WT-1-peptidespecifieke TCR Vβ21 T-celkloon tegen K562-cellen is in vitro aangetoond. Alles bij elkaar genomen suggereren deze gegevens een rol van immuuncellen en de daaropvolgende rijping, generatie en homing van CML-antigeen-specifieke T-lymfocyten - het kenmerk van eliminatie tijdens immuunsurveillance bij kanker. Massaal parallelle sequentiebepaling van het complementariteitsbepalende gebied 3 door TCR-sequencing (TCR-seq) zorgt voor een gedetailleerd begrip van het T-celrepertoire en is representatief voor klonale distributie, antigene responsdiversiteit en de mate van T-celimmunomodulatie. Een divers T-celrepertoire dat in staat is om CML-specifieke antigenen met gelijktijdige klonale expansie te herkennen, kan worden geassocieerd met succesvolle TFR en mogelijk aanvullende biomarkers bieden voor het identificeren van patiënten met CML-CP die optimale kandidaten zouden moeten zijn voor TKI-stopzetting.