Bezpečnost a účinnost ukončení TKI pro pacienty s CML se stabilní molekulární odpovědí v populaci reálného světa (TOKIN)

Přechod z busulfanu, hydroxymočoviny, IFN-α na inhibitory tyrozinkinázy (TKI) dramaticky změnil přirozenou historii CML. Pacienti s CML náležitě léčenými TKI jsou schopni těžit z téměř normální očekávané délky života. Vzhledem k incidenci přizpůsobené věku 1,6 na 100 000 lidí v kombinaci se sníženou roční úmrtností z méně než 2 % na 3 % ročně se očekává, že prevalence v USA vzroste z přibližně 70 000 v roce 2010 na předpokládaných 144 000 v roce 2030. Pro péči o tuto rozšiřující se populaci je tedy zásadní prohlubovat naše znalosti týkající se klinického řízení.

Nicméně morbidita spojená s prodlouženou expozicí TKI zůstává pro tuto populaci pacientů podstatnou zátěží. Kromě relativně benigního profilu vedlejších účinků (edém, svalové křeče, průjem, nevolnost, muskuloskeletální bolest, vyrážka a další kožní problémy, bolesti břicha, únava, bolesti kloubů a bolesti hlavy) pacienti nadále pociťovali nežádoucí účinky 3. a 4. stupně (neutropenie, trombocytopenie, anémie, zvýšené jaterní enzymy, městnavé srdeční selhání a další nežádoucí účinky související s lékem) více než 2 roky po zahájení léčby. Pro pacienty s vysoce rizikovou CML, kteří mohou mít prospěch z rychlejších a/nebo hlubších molekulárních odpovědí, nebo u kterých se rozvine intolerance nebo rezistence na imatinib, jsou k dispozici TKI druhé generace (dasatinib, nilotinib a bosutinib). Skutečně existuje strukturní a na dávce závislý vztah mezi TKI a ischemickou chorobou srdeční, ischemickými cerebrovaskulárními příhodami a/nebo onemocněním periferních tepen doprovázený lineárním nárůstem kumulativní frekvence těchto kardiovaskulárních příhod v průběhu času. Kromě toho se odborníci domnívají, že náklady na léky CML „jsou příliš vysoké, jsou neudržitelné, mohou ohrozit přístup potřebných pacientů k vysoce účinné léčbě a jsou škodlivé pro udržitelnost našich národních systémů zdravotní péče“. Vzhledem k dopadům na kvalitu života, nežádoucím příhodám a finanční zátěži pacientů by měla být terapie TKI přerušena, když je to z lékařského hlediska vhodné.

Naštěstí přerušení podávání TKI u pacientů s CML-CP s RT-PCR negativní na transkripty BCR-ABL1 (Nedetekovatelné minimální reziduální onemocnění, UMRD) nebo MR prokázalo, že 38 % až 45 % pacientů je schopno dosáhnout TFR s perzistencí UMRD a MR v 5 a 8 letech. Následné studie (EURO-SKI, ENESTfreedom, ENESTop a DADI) nezávisle potvrdily tyto výsledky a pacienti, kteří prodělali MR, tak učiní většinou během tří až šesti měsíců po vysazení.

Navíc u pacientů s kompletní cytogenetickou odpovědí mají ti, kteří mají hlubší molekulární odpověď (>3 log snížení transkriptů) ve srovnání s pacienty bez, lepší odhadované 7leté přežití bez příhody. ddPCR je výkonný nástroj, který umožňuje absolutní kvantifikaci nukleových kyselin a poskytuje přesnější a citlivější test než PCR v reálném čase (RT-PCR) při detekci transkriptů BCR-ABL1. Neexistuje ani přesný molekulární mechanismus pro charakterizaci MR, ani klinicky použitelný test, který by určil, kteří pacienti budou mít prospěch z ukončení TKI a dosáhnou TFR. Využití ddPCR tedy může ovlivnit výsledky pacientů u pacientů s CML-CP podstupujících léčbu TKI potenciálně určením, u koho se očekává dosažení TFR.

Mutace způsobující rakovinu mohou ovlivnit onkogeny, které normálně stimulují růst, supresorové geny, které normálně inhibují růst, a opravné geny, které normálně omezují mutace. Z 20 000 genů kódujících proteiny v lidském genomu může přibližně ~140 genů podporovat tumorigenezi, zatímco zbývající mutace cestujících nepřinášejí žádnou selektivní růstovou výhodu. U CML genomická analýza identifikovala varianty u pacientů se špatnými výsledky. Mutační analýza klinicky relevantních genů a genů nově vznikajícího klinického významu by proto mohla poskytnout pohled na to, kteří pacienti jsou ohroženi recidivou.

Před těmito nálezy byl skutečně léčitelný klinický stav po diagnóze CML dříve dosažitelný pouze alogenní transplantací kmenových buněk. Je známo, že úspěšná remise u pacientů s relabující CML, kteří podstoupili transplantaci kmenových buněk, byla primárně řízena aloreaktivním účinkem štěpu versus leukémie závislým na T-buňkách. Cytotoxická role klonu TCR Vp21 T-buněk specifického pro peptid WT-1 proti buňkám K562 byla prokázána in vitro. Dohromady tato data naznačují roli imunitních buněk a následné zrání, generování a navádění CML-antigen-specifických T-lymfocytů – charakteristický znak eliminace během imunitního dozoru nad rakovinou. Masivně paralelní sekvenování oblasti určující komplementaritu 3 pomocí TCR-sekvenování (TCR-seq) umožňuje podrobné pochopení repertoáru T-buněk a je reprezentativní pro klonální distribuci, diverzitu antigenní odpovědi a stupeň imunomodulace T-buněk. Různorodý repertoár T-buněk schopný rozpoznávat CML-specifické antigeny se současnou klonální expanzí může být spojen s úspěšnou TFR a potenciálně poskytovat další biomarkery k identifikaci pacientů s CML-CP, kteří by měli být optimálními kandidáty na ukončení TKI.