Innocuité et efficacité de l'arrêt des TKI pour les patients atteints de LMC avec une réponse moléculaire stable dans une population réelle (TOKIN)

La transition du busulfan, de l'hydroxyurée, de l'IFN-α aux inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) a considérablement modifié l'histoire naturelle de la LMC. Les patients atteints de LMC pris en charge de manière appropriée avec des ITK peuvent bénéficier d'une espérance de vie proche de la normale. Compte tenu de l'incidence ajustée sur l'âge de 1,6 pour 100 000 personnes combinée à une réduction de la mortalité annuelle de moins de 2 % à 3 % par an, on s'attend à ce que la prévalence aux États-Unis passe d'environ 70 000 en 2010 à 144 000 en 2030. Ainsi, faire progresser nos connaissances en matière de gestion clinique est essentiel pour prendre soin de cette population en expansion.

Cependant, la morbidité associée à une exposition prolongée aux ITK reste un fardeau substantiel pour cette population de patients. En plus d'un profil d'effets secondaires relativement bénins (œdème, crampes musculaires, diarrhée, nausées, douleurs musculo-squelettiques, éruptions cutanées et autres problèmes de peau, douleurs abdominales, fatigue, douleurs articulaires et maux de tête), les patients ont continué à présenter des effets indésirables de grade 3 et 4 (neutropénie, thrombocytopénie, anémie, élévation des enzymes hépatiques, insuffisance cardiaque congestive et autres événements indésirables liés au médicament) plus de 2 ans après le début du traitement. Pour les patients atteints de LMC à haut risque qui peuvent bénéficier de réponses moléculaires plus rapides et/ou plus profondes, ou qui développent une intolérance ou une résistance à l'imatinib, des ITK de deuxième génération (dasatinib, nilotinib et bosutinib) sont disponibles. En effet, il existe une relation structurelle et dose-dépendante entre les ITK et les cardiopathies ischémiques, les événements cérébrovasculaires ischémiques et/ou les artériopathies périphériques accompagnée d'une augmentation linéaire de la fréquence cumulée de ces événements cardiovasculaires au cours du temps. De plus, les experts estiment que le coût des médicaments contre la LMC "est trop élevé, n'est pas viable, peut compromettre l'accès des patients dans le besoin à un traitement hautement efficace et nuit à la viabilité de nos systèmes de santé nationaux". Compte tenu des implications sur la qualité de vie, des événements indésirables et de la charge financière pour les patients, le traitement par ITK doit être interrompu lorsque cela est médicalement approprié.

Heureusement, l'arrêt des ITK chez les patients atteints de LMC-PC avec RT-PCR négatif pour les transcrits BCR-ABL1 (maladie résiduelle minimale indétectable, UMRD) ou MR a établi que 38 % à 45 % des patients sont capables d'atteindre un TFR avec persistance de l'UMRD et MR à 5 et 8 ans, respectivement. Des études ultérieures (EURO-SKI, ENESTfreedom, ENEStop et DADI) ont validé ces résultats de manière indépendante, et les patients qui subissent une RM le feront principalement dans les trois à six mois suivant l'arrêt.

De plus, chez les patients ayant une réponse cytogénétique complète, ceux qui ont une réponse moléculaire plus profonde (> 3 log de réduction des transcrits) par rapport à ceux qui n'en ont pas ont une survie sans événement estimée à 7 ans améliorée. ddPCR est un outil puissant qui permet la quantification absolue des acides nucléiques et fournit un test plus précis et plus sensible que la PCR en temps réel (RT-PCR) pour détecter les transcrits BCR-ABL1. Il n'y a ni mécanisme moléculaire précis pour caractériser la RM, ni test cliniquement exploitable pour déterminer quels patients bénéficieront de l'arrêt des TKI et atteindront le TFR. Ainsi, tirer parti de la ddPCR peut avoir un impact sur les résultats des patients atteints de LMC-PC sous traitement TKI en déterminant potentiellement qui devrait atteindre le TFR.

Les mutations cancérigènes peuvent affecter les oncogènes qui stimulent normalement la croissance, les gènes suppresseurs qui inhibent normalement la croissance et les gènes réparateurs qui limitent normalement les mutations. Sur les 20 000 gènes codant pour les protéines dans le génome humain, environ 140 gènes peuvent favoriser la tumorigenèse tandis que les mutations passagères restantes ne confèrent aucun avantage de croissance sélectif. Dans la LMC, l'analyse génomique a identifié des variantes chez les patients présentant de mauvais résultats. Par conséquent, l'analyse mutationnelle des gènes cliniquement pertinents et des gènes de pertinence clinique émergente pourrait fournir des informations sur les patients à risque de rechute.

Avant ces découvertes, un état clinique véritablement curable après le diagnostic de LMC n'était auparavant réalisable qu'avec une allogreffe de cellules souches. On sait que la réussite de la rémission chez les patients atteints de LMC en rechute qui ont subi une greffe de cellules souches était principalement motivée par un effet du greffon contre la leucémie dépendant des lymphocytes T alloréactifs. Le rôle cytotoxique d'un clone de cellules T TCR Vβ21 spécifique du peptide WT-1 contre les cellules K562 a été démontré in vitro. Prises ensemble, ces données suggèrent un rôle des cellules immunitaires et la maturation, la génération et le retour subséquents des lymphocytes T spécifiques de l'antigène de la LMC - la marque de l'élimination lors de la surveillance immunitaire du cancer. Le séquençage massivement parallèle de la région 3 déterminant la complémentarité par séquençage TCR (TCR-seq) permet une compréhension détaillée du répertoire des lymphocytes T et est représentatif de la distribution clonale, de la diversité de la réponse antigénique et du degré d'immunomodulation des lymphocytes T. Un répertoire diversifié de lymphocytes T capable de reconnaître les antigènes spécifiques de la LMC avec une expansion clonale concomitante peut être associé à un TFR réussi et fournir potentiellement des biomarqueurs supplémentaires pour identifier les patients atteints de LMC-PC qui devraient être des candidats optimaux pour l'arrêt des ITK.