Sicurezza ed efficacia della cessazione del TKI per i pazienti con LMC con risposta molecolare stabile in una popolazione del mondo reale (TOKIN)

Il passaggio da busulfan, idrossiurea, IFN-α agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) ha drasticamente alterato la storia naturale della LMC. I pazienti con LMC adeguatamente gestiti con TKI sono in grado di beneficiare di un'aspettativa di vita quasi normale. Data l'incidenza aggiustata per età di 1,6 per 100.000 persone combinata con una mortalità annua ridotta inferiore al 2% al 3% all'anno, si prevede che la prevalenza negli Stati Uniti aumenterà da circa 70.000 nel 2010 a 144.000 previste nel 2030. Pertanto, l'avanzamento delle nostre conoscenze sulla gestione clinica è fondamentale per prendersi cura di questa popolazione in espansione.

Tuttavia, la morbilità associata all'esposizione prolungata ai TKI rimane un onere sostanziale per questa popolazione di pazienti. Oltre a un profilo di effetti collaterali relativamente benigno (edema, crampi muscolari, diarrea, nausea, dolore muscoloscheletrico, eruzione cutanea e altri problemi della pelle, dolore addominale, affaticamento, dolori articolari e mal di testa), i pazienti hanno continuato a manifestare eventi avversi di grado 3 e 4 (neutropenia, trombocitopenia, anemia, enzimi epatici elevati, insufficienza cardiaca congestizia e altri eventi avversi correlati al farmaco) più di 2 anni dopo l'inizio della terapia. Per i pazienti con LMC ad alto rischio che possono beneficiare di risposte molecolari più rapide e/o più profonde, o che sviluppano intolleranza o resistenza a imatinib, sono disponibili TKI di seconda generazione (dasatinib, nilotinib e bosutinib). Infatti, esiste una relazione strutturale e dose-dipendente tra TKI e cardiopatia ischemica, eventi cerebrovascolari ischemici e/o arteriopatia periferica accompagnati da un aumento lineare della frequenza cumulativa di questi eventi cardiovascolari nel tempo. Inoltre, gli esperti ritengono che il costo dei farmaci per la LMC "sia troppo alto, insostenibile, possa compromettere l'accesso dei pazienti bisognosi a terapie altamente efficaci e sia dannoso per la sostenibilità dei nostri sistemi sanitari nazionali". Date le implicazioni sulla qualità della vita, gli eventi avversi e l'onere finanziario per i pazienti, la terapia con TKI deve essere interrotta quando appropriato dal punto di vista medico.

Per fortuna, l'interruzione dei TKI nei pazienti con LMC-CP con RT-PCR negativa per i trascritti BCR-ABL1 (malattia minima residua non rilevabile, UMRD) o MR ha stabilito che dal 38% al 45% dei pazienti è in grado di raggiungere il TFR con persistenza di UMRD e MR rispettivamente a 5 e 8 anni. Studi successivi (EURO-SKI, ENESTfreedom, ENESTop e DADI) hanno convalidato in modo indipendente questi risultati e i pazienti che presentano MR lo faranno per lo più entro tre-sei mesi dopo l'interruzione.

Inoltre, nei pazienti con risposta citogenetica completa, quelli che hanno una risposta molecolare più profonda (riduzione dei trascritti >3 log) rispetto a quelli senza hanno una migliore sopravvivenza libera da eventi stimata a 7 anni. ddPCR è un potente strumento che consente la quantificazione assoluta degli acidi nucleici e fornisce un'analisi più precisa e sensibile rispetto alla PCR in tempo reale (RT-PCR) nella rilevazione dei trascritti BCR-ABL1. Non esiste né un meccanismo molecolare preciso per caratterizzare la MR, né un test clinicamente attuabile per determinare quali pazienti trarranno beneficio dalla cessazione del TKI e raggiungeranno il TFR. Pertanto, l'utilizzo della ddPCR può influire sugli esiti dei pazienti nei pazienti con LMC-CP sottoposti a trattamento con TKI determinando potenzialmente chi dovrebbe raggiungere il TFR.

Le mutazioni che causano il cancro possono influenzare gli oncogeni che normalmente stimolano la crescita, i geni soppressori che normalmente inibiscono la crescita e i geni riparatori che normalmente limitano le mutazioni. Dei 20.000 geni che codificano proteine ​​nel genoma umano, circa 140 geni possono promuovere la tumorigenesi mentre le rimanenti mutazioni del passeggero non conferiscono alcun vantaggio di crescita selettiva. Nella LMC, l'analisi genomica ha identificato varianti in pazienti con scarsi risultati. Pertanto, l'analisi mutazionale di geni clinicamente rilevanti e geni di rilevanza clinica emergente potrebbe fornire informazioni su quali pazienti sono a rischio di recidiva.

Prima di questi risultati, uno stato clinico veramente curabile dopo la diagnosi di LMC era precedentemente raggiungibile solo con il trapianto di cellule staminali allogeniche. È noto che il successo della remissione nei pazienti con LMC recidivante sottoposti a trapianto di cellule staminali è stato guidato principalmente da un effetto del trapianto contro la leucemia dipendente dalle cellule T alloreattive. Il ruolo citotossico di un clone di cellule T TCR Vβ21 specifico del peptide WT-1 contro le cellule K562 è stato dimostrato in vitro. Presi insieme, questi dati suggeriscono un ruolo delle cellule immunitarie e la successiva maturazione, generazione e homing dei linfociti T specifici dell'antigene CML - il segno distintivo dell'eliminazione durante la sorveglianza immunitaria del cancro. Il sequenziamento massicciamente parallelo della regione 3 che determina la complementarità mediante il sequenziamento del TCR (TCR-seq) consente una comprensione dettagliata del repertorio delle cellule T ed è rappresentativo della distribuzione clonale, della diversità della risposta antigenica e del grado di immunomodulazione delle cellule T. Un diverso repertorio di cellule T in grado di riconoscere gli antigeni specifici della LMC con concomitante espansione clonale può essere associato a TFR di successo e potenzialmente fornire ulteriori biomarcatori per identificare i pazienti con LMC-CP che dovrebbero essere candidati ottimali per la cessazione del TKI.